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将CRISPR基因组编辑与免疫疗法结合起来用于治疗癌症

来源:生物谷 2017-04-30 13:41

2017年4月30日/生物谷BIOON/---自从基因组编辑工具CRISPR首次登上新闻头条以来,已过去好几年了[1]。人们已开始讨论它治愈各种各样的疾病[2]、创造超人[3]和让恐龙起死回生[4]的潜力。
图片来自Cancer Research UK。

不过在猜测当中,一个医学领域已快速地选择这种技术,并且如今正在早期的临床试验中开展当中。

当我们更加密切地研究CRISPR时,我们探究了它在癌症免疫治疗开发中的潜力。

免疫疗法能够具有多种形式。一些实验性方法利用病毒杀死癌细胞,并且提醒免疫系统攻击它们。其他的方法涉及让病人服用激活免疫细胞的药物来靶向攻击癌症。一些免疫疗法使用经过特定改造的免疫细胞,这些免疫细胞当注入到病人体内时有潜力寻找和杀死癌细胞。免疫治疗药物的目标在于提醒免疫系统靶向癌症,这样它就有能力识别和抵抗这种疾病。

在每种情形下,科学家们需要能够理解和微调复杂的人免疫系统。一些人正寻求CRISPR的帮助。英国伦敦大学学院血液科临床高级讲师Martin Pule博士说,CRISPR等基因组编辑技术快速地成为像他一样的研究人员的工具箱的一部分。

他说,“在过去,关于将新的基因导入细胞中的很多技术问题已解决了,但是我们并没有一种高效地和准确地破坏现存的基因的简单方法。新的基因组编辑技术已改变了这一切。”

通过采用CRISPR,科学家们能够调整病毒或者人体自己的免疫细胞中的基因,因而让它们作出不同的表现。

研究人员在采用类似的技术之前,已能够做到这一点,但是关于CRISPR的令人激动人心之处在于这能够比之前更加快速地、廉价地和准确地做到这一点。

从实验室到病人

在此之前,基因组编辑技术已被用于病人体内来治疗癌症和其他的疾病。

2015年,一条新闻披露[5]之后,人们感到激动人心[6]。这条新闻报道了一名1岁的急性淋巴细胞白血病(ALL)女孩患者在接受所有其他的疗法都失败之后,接受了一种类似的被称作TALEN的编辑技术的治疗。

她接受了来自供者的抵抗癌症的T细胞移植,在接受移植之前,这些T细胞已在实验室接受改造而具有两种新的特征。

在正常情形下,这些捐献的T细胞将它们的新环境视为外来的,并且攻击病人的健康细胞,但是控制这个过程的基因被关闭了。这些T细胞也容易遭受这名女孩服用的抗癌药物的攻击,因此对它们进行修饰而能够保护它们。

她对这种治疗反应良好,而且另一名婴儿也接受了类似的治疗[7]。

在跟随TALEN的脚步之后,CRISPR也已从实验室迈向临床试验。去年年底,一个中国团队首次在人体中使用经过CRISPR编辑的T细胞。

这个团队从一名侵袭性肺癌病人体内获取免疫细胞,在实验室对它们进行基因编辑。这种编辑让一种允许肿瘤抑制这些免疫细胞的基因失活,从而让它们能够攻击癌细胞。

通过关闭这种表达这些免疫细胞表面上的PD-1分子的基因,人体免疫系统的所有潜力都被释放出来,从而有助它清除肿瘤。靶向PD-1的药物属于大受赞扬的免疫治疗药物,这些免疫治疗药物已在治疗晚期黑色素瘤和肺癌当中表现出希望。因此,有极大希望的是,CRISPR可能也让免疫疗法向前更迈出一步。

10名病人将参与这项早期的中国临床试验,而且它将研究这种疗法是否是安全的,而不是测试它的疗效。

这个中国团队也希望开始开展利用CRISPR治疗膀胱癌[9]、前列腺癌和肾癌的临床试验

快速启动CAR-T细胞疗法

一种聪明的免疫疗法将免疫系统中两种具有不同功能的组分结合在一起。

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor, CAR)T细胞(CAR-T细胞)是将能够靶向肿瘤细胞表面上的一种特定靶标的抗体分子混合物融合到T细胞中,从而使得它们能够向癌细胞发出致命的一击。

我们之前针对这些基因改造的T细胞如何发挥功能写过博客[12],而且2011年的小型临床试验已让人激动人心。但是最新的进展之一是利用CRISPR而不是利用早前的基因组编辑技术(如TALEN)可能进一步增强这些CAR-T细胞的功能。

这些早期的基因组编辑技术并不那么精确,而且能够导致基因在细胞DNA的随机位点上错误地插入。所产生的连锁效应是这些经过编辑的T细胞可能不那么有效或者可能引入意想不到的副作用。

不过,美国的一个研究团队已发现CRISPR会改进将经过修饰的基因插入到T细胞中的精准度。他们的研究已提示着这些T细胞随后更加强效地抵抗小鼠所患的白血病[13],从而使得它们更具活力。他们如今正希望在人体内测试这些发现。

领导这项研究的美国斯隆凯特林癌症纪念中心研究员Michel Sadelain博士说,“癌细胞无止境地试图躲避治疗,因此我们需要能够匹配它们并且比它们活得更久的CAR-T细胞。”

诸如此类的发现有望让这些经过改造的T细胞疗法在未来表现得更好和更加温和,不过它们迄今为止仍不是这个领域的最高目标。

Pule说,“对一种被称作B-ALL的白血病而言,几乎100%的儿童患者在接受这些经过改造的T细胞治疗后作出反应,而在此之前,他们在接受所有的标准疗法治疗后都已失败了。”

这提示着在一些情形下,哪些人可能对这种CAR-T细胞疗法作出反应,可能是没有上限的。但是在其他的癌症中实现这一点将需要进行进一步的微调。在其他的疾病(如另一种被称作DLBCL的血癌)中,它的反应率大约是60%。

Pule补充道,“这反映着一种较好的CAR-T细胞是很难产生的,或者肿瘤内的一些因子让这些T细胞变得不那么有效。”

迄今为止,CAR-T细胞仅在治疗血癌(而不是实体瘤)上取得重大进展。

鉴于CRISPR允许科学家们开展大量的小规模调整,在这个快速发展的领域,研究人员正试图发现治疗实体瘤的方法。

“如今,大量的人正在询问为何DLBCL和B-ALL之间存在这种反应率差异。我们能够对CAR-T细胞中的基因进行编辑或者导入额外基因来增加这种反应率吗?”

一种原因可能是实体瘤生活在一种恶劣的环境中,这会阻止这些经过改造的T细胞攻击癌细胞的能力。解决这一点的一种方法是剔除T细胞表面上的协调来自这种微环境的这些阻止信息的分子。

Pule说,“这种策略看起来就像是它可能是非常有疗效的,而且可能增加对这种疗法作出反应的病人数量。”

免疫疗法的另一面
自从CRISPR横空出世以来,一些已开展的研究提出的问题也比提供的答案还要多。免疫系统是一种强大而又复杂的系统,我们迄今为止并未理解如何控制它。

并不是所有的免疫疗法都与希望中的那样取得成功。除了不同的反应率之外,它们也能够导致严重的副反应,在罕见的情形下,还会导致死亡[14]。

近期已报道膀胱癌病人在接受免疫疗法治疗后会导致他们的肿瘤发生萎缩,不过这已在研究人员之间产生一些争论。它的副作用包括高烧或者器官损伤,已在临床试验中得到很好的记载。

在美国,在ALL病人接受一种实验性CAR-T细胞疗法治疗之后,共有5人死亡[15]。这种临床试验在3人死后暂停了,随后在另外2人死亡后停止了。

尽管这是非常罕见的,但是很明显的是,除了让免疫疗法在更多的人当中更加有效之外,研究人员也需要研究它们如何能够降低副作用。

在过去,类似的问题已在诸如联合化疗之类的治疗方法未优化前的早期观察到。

Pule指出科学家们如何利用基因组编辑增加安全性。比如,在很多情形下,对病人自己的T细胞进行改造是不可能的,因此需要来自供者的T细胞。

但是这会提出一些挑战。

Pule说,“这些供者T细胞可能攻击受者,从而导致移植物抗宿主病[16]。”在移植物抗宿主病中,这些供者T细胞将它们的新环境视为外来的,并且对它进行攻击。“如果我们利用基因编辑技术移除供者T细胞中的一种特定的分子,那么我们能够降低这种疾病发生的风险。”

下一步是什么?

像很多新技术那样,CRISPR在一些地区广受宣传[17]。如今,一种更加谨慎的现实主义正在降临[18]。

很明显的是,CRISPR为免疫疗法打开大门,让研究人员比之前更容易地取得进一步的进展。但是,随着人们更好地理解这种技术,它的限制和挑战也成为关注的焦点。(生物谷 Bioon.com)

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相关新闻参照:

1.Breakthrough of the Year: CRISPR makes the cut
Science, doi:10.1126/science.350.6267.1456

2.Gene-editing therapy could CURE cancer and all inherited diseases ‘in the next 20 years,’ leading doc claims

3.China will develop the first genetically enhanced 'superhumans', experts predict

4.The Dino-Chickens Are Coming

5.Baby girl is first in the world to be treated with 'designer immune cells'

6.'Designer cells' reverse one-year-old's cancer

7.Engineered immune cell treatment for childhood leukaemia may be a step closer

8.CRISPR gene-editing tested in a person for the first time
Nature, 24 November 2016, doi:10.1038/nature.2016.20988

9.PD-1 Knockout Engineered T Cells for Muscle-invasive Bladder Cancer

10.PD-1 Knockout Engineered T Cells for Castration Resistant Prostate Cancer

11.PD-1 Knockout Engineered T Cells for Metastatic Renal Cell Carcinoma

12.Engineering a cancer-fighting immune super soldier

13.Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection
Nature, 02 March 2017, doi:10.1038/nature21405

14.Cancer immunotherapy trial stopped again after 2 more deaths

15.Two patient deaths halt trial of Juno’s new approach to treating cancer

16.About graft versus host disease (GVHD)

17.The closest thing yet to a cure for terminal cancer?

18.Cancer Immunotherapy: The Cutting Edge Gets Sharper

19.CRISPR genome editing and immunotherapy – the early adopter


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