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2017年4月HIV亮点研究

来源:生物谷 2017-04-26 17:30


(图片摘自www.pixabay.com)

2017426日 生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。艾滋病(AIDS)即是由于HIV感染引发的获得性免疫缺陷疾病。

HIV通过感染人体的CD4 T淋巴细胞,进而影响机体的正常细胞免疫和体液免疫反应,从而导致各种疾病的发生。由于HIV的变异极其迅速,因此至今无有效的治疗方法。

近年来,科学家们在艾滋病的预防与治疗方面不断地探索,取得了显著的进展。不过,要想根除HIV的威胁还有很远的路要走。下面我们简要盘点一下最近一段时间关于HIV的研究的部分进展,希望大家能够喜欢。


1. Cell子刊:人免疫系统为何不能根除HIV?缺陷性HIV前病毒是重要原因

doi:10.1016/j.chom.2017.03.008


在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学和乔治华盛顿大学的研究人员提供了新的证据证实由缺陷性HIV前病毒(defective HIV provirus)产生的之前长期被认为是无害的蛋白实际上与我们的免疫系统相互作用,而且受到一类特定的被称作细胞毒性T细胞的免疫细胞的积极监控。相关研究结果发表在2017412日的Cell Host and Microbe期刊上,论文标题为“Defective HIV-1 Proviruses Are Expressed and Can Be Recognized by Cytotoxic T Lymphocytes, which Shape the Proviral Landscape”。

在利用实验室培养的人细胞开展的研究中,这些研究人员说,他们的实验证实尽管缺陷性HIV前病毒不能够产生具有传染性的功能性HIV,但是它们当中的一小部分,即“高突变性(hypermutated)”HIV前病毒,产生被细胞毒性T细胞识别为HIV的蛋白。

缺陷性HIV前病毒在数量上比功能性HIV多,而且它们产生的缺陷性蛋白能够让测量病人体内的病毒滴度的努力复杂化,让免疫系统筋疲力尽,让功能性HIV不受自然手段或药物的攻击,严重地影响治愈方法开发。科学家们认为如果他们能够利用这些高突变性HIV前病毒,那么它可能有助他们清除更多的缺陷性HIV前病毒和开发治愈HIV感染的方法。

论文通信作者、约翰霍普金斯大学医学院医学讲师Ya Chi Ho博士说,“这种病毒有多种方式(甚至以它的缺陷形式)来扰乱我们的免疫系统。”

在这项研究中,这些研究人员收集了来自6HIV感染者的9种不同的缺陷性HIV前病毒,随后在实验室中利用这些病毒转染人细胞体外培养物。他们培养这些转染细胞,并且测量它们的HIV增殖标志物,如RNA和蛋白,并且发现所有这9HIV前病毒虽然发生突变,但仍然能够产生这些组分,即RNA和蛋白。

Ho说,“缺陷性HIV前病毒能够导致病毒RNA和蛋白产生的事实是令人忧虑的,这是因为这意味着测量感染者体内的HIV滴度可能并不如我们所认为的那样准确。这种滴度的一部分来自缺陷性HIV前病毒。”

在证实缺陷性HIV前病毒产生HIV蛋白之后,这些研究人员随后测试了免疫系统细胞是否能够在生物学上识别这些蛋白,并且与它们相互作用。他们再次在实验室中利用从病人体内获得的6种不同的缺陷性HIV前病毒转染细胞。他们将来自相应病人体内的负责识别和摧毁HIV的细胞毒性T细胞与那些被感染的细胞相对应起来。

这些研究人员观察到含有高突变性HIV前病毒的细胞能够被来自感染者的细胞毒性T细胞所识别。

Ho说,“如果我们鉴定出和发现一种方法来使用一种合适的蛋白(可能是我们在这项研究中发现的这些高突变性HIV前病毒表达的蛋白之一),那么我们可能能够构建出一种强效的疫苗,该疫苗能够足够强地增强免疫系统的功能,从而清除HIV。”

然而,缺陷性HIV前病毒能够分散这些免疫细胞的注意力,使得它们不会攻击高度传染性的正常HIVHo说,“这些细胞毒性T细胞鉴定和靶向功能性HIV的能力似乎受到极大地损害,这是因为它们可能攻击来自缺陷性HIV前病毒的蛋白,而不是真正的功能性HIV。”

Ho认为关于这些高突变性HIV前病毒的进一步信息可能让科学家们提供工具来靶向它们、应付它们,并且开发一种治愈HIV感染的方法。这也是病毒学家们长期以来难以实现的一个目标。

 

2. PNAS:构建出抵抗HIV的免疫细胞,有望治愈HIV感染

doi:10.1073/pnas.1702764114


在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)和中国上海科技大学的研究人员开发一种方法将抵抗人类免疫缺陷病毒(HIV)的抗体附着到免疫细胞表面上,从而产生抵抗HIV的细胞群体。在实验室条件下,他们的实验证实这些抵抗性细胞能够快速地替换被HIV感染的免疫细胞,从而有助潜在地治愈HIV感染者。相关研究结果于201745日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Immunochemical engineering of cell surfaces to generate virus resistance”。

论文第一作者、TSRI高级研究员Jia Xie说,“这种保护将会是长期的。”

在论文通信作者Richard Lerner博士的领导下,这些研究人员计划与来自美国希望之城基因治疗中心的研究人员合作在疗效测试和安全性测试中评估这种新疗法。在病人体内开展测试之前,这些疗效测试和安全性测试是美国联邦法规所必需的。

希望之城恶性血液肿瘤与干细胞移植研究所基因治疗中心主任John A. Zaia博士说,“希望之城当前利用造血干细胞移植开展临床试验,测试治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS,是由HIV感染导致的)的基因疗法。这一经历有助于将这种发现转化为临床研究。最终的目标将是在不需要服用其他药物的情形下,控制AIDS病人体内的HIV。”

在之前的疗法中,抗HIV抗体在血液中以相对较低水平地自由游动。然而,在TSRI开发的这种新技术中,抗HIV抗体附着到免疫细胞的表面上,阻断HIV结合一种至关重要的细胞受体,从而阻止扩散HIV感染。

Xie将它称为“邻近效应(neighbor effect)”。将抗HIV抗体附着到免疫细胞表面上要比很多抗HIV抗体在整个血液中流动更加有效。他说,“为了发挥疗效,你不需要让如此多的抗HIV抗体存在于免疫细胞表面上。”

在测试他们的系统抵抗HIV之前,这些研究人员利用鼻病毒(导致很多普通感冒病例)作为一种模式系统开展研究。他们一种被称作慢病毒的载体运送一种新的基因到体外培养的人细胞中。这种基因指导细胞合成结合人细胞受体ICAM-1的抗体,而ICAM-1是鼻病毒结合所需要的。利用这些抗体独占这个受体位点,鼻病毒就不能够侵入人细胞来扩散感染。

Lerner说,“这真地是一种细胞疫苗接种。”

鉴于这种运送系统不能够精确地到达100%的细胞,这种最终的产品是基因改造细胞(engineered cell)和非基因改造细胞(unengineered cell)的混合物。这些研究人员随后加入鼻病毒到这些细胞群体中,然后观察到会发生什么。

绝大多数细胞在大约两天内死亡。在仅含有非基因改造细胞的培养皿中,这种细胞群体从不会恢复。在混合的基因改造细胞和非基因改造细胞群体中,细胞初始时大幅度死亡,但是它们的数量快速地反弹。在125小时后,这种细胞群体数量大约返回到未感染HIV的对照组中的细胞数量。

本质上,这些研究人员迫使这些细胞在实验室培养皿中按照达尔文的“适者生存”策略开展竞争。没有抗体保护的细胞会死亡,仅留下受到抗体保护的细胞存活下来和增殖,从而将保护性的基因传递到新的细胞。

这种成功让这些研究人员在测试这种相同的技术是否能够抵抗HIV。为了感染人,所有的HIV毒株需要结合一种被称作CD4的细胞表面受体。因此,他们选择了能够潜在地保护正常情形下被HIV杀死的免疫细胞表面上的这种受体的抗体,然后对这些抗体进行测试。Lerner说,“鉴于能够从组合抗体库中选择特定的抗体,这项研究是能够开展的。”

这些研究人员的技术再次发挥作用。他们对免疫细胞进行基因改造,使之在细胞表面上表达能够结合CD4的抗体。在将这些基因改造的免疫细胞与HIV一起孵育后,他们最终获得抵抗HIV的免疫细胞群体。这些抗体识别CD4结合位点,从而阻断HIV结合这种受体。

这些研究人员进一步证实在论文共同作者Devin Sok开展的实验中,相比于自由游动的可溶性抗体,这些测试的附着到免疫细胞表面上的抗体更加有效地阻断HIV感染。

除了计划与希望之城开展合作之外,Xie说,这项研究的下一步是尝试设计保护免疫细胞表面上不同受体的抗体。

 

3. PLoS Biol:不可思议!利用金融数学模型或能帮助开发更出色的HIV疫苗

DOI: 10.1371/journal.pbio.2001549.


金融数学(stock price prediction,股票价格预测)和液体中的粒子扩散与开发更好的HIV疫苗之间有什么关系?近日,来自爱荷华大学的研究人员就表示,我们可以利用上述研究模型来预测HIV表面蛋白的进化轨迹,随后利用相关信息就能够设计出抵御HIV更好的疫苗,相关研究刊登于国际杂志PLoS Biology上。

HIV-1是诱发全球AIDS流行的主要原因,据世界卫生组织数据显示,从20世纪70年代艾滋病流行开始,目前全球已经有7000HIV感染者,而且有3500万感染者死于HIV。微生物学家Hillel Haim说道,HIV是一种高度动态化的病毒,其会在感染个体中不断发生改变,而且还会产生更加严重的后果;当我们开发疫苗时,我们非常有必要对该病毒进行模拟以便机体免疫系统能够学会如何识别并且攻击病毒,而目前我们所面临的问题就是如何开发出一种疫苗能够击中不断变化的病毒靶点。

HIV的移动靶点实际上就是病毒的包膜糖蛋白(Env),其位于病毒表面,Env会频繁发生突变,最终诱发病毒群体中Env突变数量的增加,这种多样性无意中就限制了当前HIV疫苗的成功率;为了制造出更好的疫苗来实时狙击不断变化的HIV,疫苗开发者就需要知晓患者血液中循环的到底是携带哪种Env突变的病毒,同时他们还希望能够成功预测这些蛋白如何随着时间延续而发生改变。

这项研究中,研究者受到了金融数学模型的启发,他们开发出了新型的计算机工具和方法或许就能够准确预测过去30年里爱荷华市HIV感染人群机体中病毒不同特性的Env蛋白进化的机制和方式。这项研究的关键就在于爱荷华大学特殊的数据库,20世纪80年代,研究者Jack Stapleton在爱荷华市建立HIV诊所来对感染者进行治疗,10年后研究者从数百名患者中收集了血液样本,而研究者Haim及其同事对样本HIV中的成百上千个Env蛋白进行分离研究,他们检测了Env蛋白结构特性的改变,Haim说道,当研究病毒颗粒扩散的物理学过程时,我开始熟悉数学,随后我们对病毒特性改变的模式进行了深入探索。

调查Env的特性就能够为研究者预测该蛋白改变的模式提供思路,当研究者对来自相同血液样本中不同病毒的Env蛋白进行对比后他们发现,一些相似的特性非常相似,而另外一些特性则具有高度可变性,研究者将不一致的特性认定为“易变性”,每一种特性的易变性在不同患者之间都非常相似。另外一种测定易变性的系统和扩散模型能够用来在股市中进行预测,股价的微小波动通常就会符合某支股票的特征。

HIV的进化和股市中,自身的随机性或许就具有一种确定和可预测的结构,而这通常就能够用来帮助预测系统的进化趋势,而本文中研究者所使用的基于扩散的模型就能够有效描述HIV Env蛋白的进化情况。Haim说道,我们发现,从20世纪80年代多位患者机体血液样本中所测定的Env特性的易变性或许能够准确帮助我们预测病毒的这些特性如何进化;通过检测一系列患者来准确预测病毒未来改变的能力或许就能够潜在帮助疫苗开发者开发针对全世界不同患者群体中特殊形式的HIV疫苗。

最后研究者指出,很幸运的是,基于金融市场的模型启发了我们继续深入研究,由于病毒具有随机性的高保守特性,因此我们对HIV改变的预测是极为准确的。后期我们还需要进行更为深入的研究来探索如何更好地基于本文研究来开发有效抵御HIV感染的新型疫苗。

 

4. Nat Commun:利用新方法绘制HIV包膜糖蛋白指纹图谱

doi:10.1038/ncomms14954

HIV病毒是伪装高手。这种病毒利用多聚糖(glycan)分子作为盾牌躲避免疫系统和阻止抗体攻击它。

如今,在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员开发出一种方法来分析HIV的保护性包膜糖蛋白Env上的多聚糖分子。利用这种方法,他们能够快速地构建出这种糖蛋白上的多聚糖“指纹图谱(fingerprint)”。这些发现有助开发一种潜在的候选HIV疫苗。相关研究结果于2017328日在线发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Global site-specific N-glycosylation analysis of HIV envelope glycoprotein”。

论文通信作者、TSRI化学主席、TSRI分子医学共同主席James Paulson说,“能够鉴定出HIV糖蛋白Env上的多聚糖指纹图谱将有助我们开发出一种与之相匹配的HIV疫苗。”

破坏HIV的防御

利用这种新方法,这些研究人员能够最终观察到哪些多聚糖分子组成这种糖蛋白EnvEnv是否具有任何漏洞。

这些多聚糖分子覆盖着HIV用来侵入宿主细胞的糖蛋白Env。人免疫系统想要制造抗体来结合Env和阻止感染,但是这些多聚糖分子阻止免疫细胞观察到它们的靶标和产生有用的抗体。

TSRI,几个研究团队正在设计HIV疫苗来促进人体产生罕见的能够绕过这些多聚糖分子的“广泛中和”抗体。若要做到这一点,这些疫苗需要让免疫系统认识HIV样糖蛋白Env,从而告诉免疫系统这种多聚糖盾牌上的漏洞在何处。

在这项新的研究中,这些研究人员开发出一种方法来找出糖蛋白Env上的多聚糖组成。他们利用酶将Env降解为较小的肽片段。接着,他们利用质谱分析这些肽片段,并且观察它们属于三种类型的哪一种:含高甘露糖的多聚糖、复合型多聚糖(它们是更加成熟的多聚糖)和不含有多聚糖的位点。

尽管之前的研究已能够区分含高甘露糖的多聚糖和复合型多聚糖,但是这项研究是科学家们首次能够观察糖蛋白Env上不含有多聚糖的位点数量。事实上,这种新方法已揭示出Env所含有的漏洞并不如很多科学家们之前预测到的那么多。

这种新方法也会节省时间。之前利用质谱开展的研究需要人们手动分析这些肽片段结果,这一过程可能需要几个月的时间。在这项研究中,通过与TSRI教授John Yates实验室合作,这些研究人员成功地利用一种计算机算法快速地分析这些结果。

论文第一作者、Paulson实验室研究员Liwei Cao说,随着科学家们筛选很多HIV候选疫苗以便找到合适的疫苗来阻止许多种不断进化的HIV毒株,速度将派得上用场。

这项研究的下一步是分析自然的HIV毒株(而不只是HIV样候选疫苗)表面上的多聚糖组成和不含多聚糖的位点。Paulson说,“随后,我们能够观察这些指纹图谱是否匹配。”如果它们确实匹配,那么这些研究人员将知道他们是否处于开发能够诱导有用的抗体产生的疫苗的正确道路上。

Paulson解释道,这种新方法可能也有助抵抗具有类似的糖蛋白盾牌的病毒,比如流感病毒。事实上,这项新研究包括一个编外项目,在这个编外项目中,这些研究人员成功地在一种流感病毒蛋白上测试了他们的方法。(生物谷Bioon.com

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