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Nat Commun:利用CRISPR/Cas9发现新的衣原体药物靶标

来源:生物谷 2017-04-29 09:51


2017年4月29日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自英国剑桥大学韦尔科姆基金会桑格研究所和加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员开出一种创新性的技术来研究衣原体如何与人免疫系统相互作用。

这些研究人员组合使用基因编辑技术和干细胞技术来构建这种研究模型。他们鉴定出我们的免疫系统中的两个基因IRF5和IL-10RA在抵抗衣原体感染中发挥着关键性的作用。这些结果为治疗由衣原体导致的这种性传播疾病鉴定出新的药物靶标。相关研究结果于2017年4月25日在线发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Exploiting induced pluripotent stem cell-derived macrophages to unravel host factors influencing Chlamydia trachomatis pathogenesis”。

在英国,沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)感染是最为常见的性传播疾病之一,每年单在英格兰就有20多万例病例。据估计,在全球每年有1.31亿人感染上衣原体。鉴于衣原体感染在早期很少产生症状,它经常被称为“沉默的疾病(silent disease)”。它导致的生殖器感染能够产生盆腔炎,如果不加以治疗的话,还会导致不孕。

不断增加的抗生素耐药性威胁让世界卫生组织在2016年针对衣原体治疗发布新的指导方针。为了开发治疗衣原体感染的新药物,必须首先理解它与我们的免疫系统之间的相互作用。

在这项研究中,这些研究人员利用人诱导性多能干细胞(iPS细胞)制造出被称作巨噬细胞的白细胞来研究衣原体感染。巨噬细胞在杀死衣原体限制它的感染中发挥着至关重要的作用。利用人iPS细胞产生的巨噬细胞以类似于从人血液之中获得的巨噬细胞的方式对这种感染作出反应,这意味着它们比根据之前的方法产生的那些细胞更加类似于人体内的巨噬细胞。

这种新的模型将能够让科学家们研究衣原体如何与人免疫系统相互作用从而避免抗生素耐药性产生和疾病扩散。

论文第一作者、韦尔科姆基金会桑格研究所研究员Amy Yeung博士说,“衣原体是难以研究的,这是因为它能够侵入巨噬细胞中,并且隐藏在它们的内部,但是抗生素很难到达那里。在巨噬细胞中,一到两个衣原体细胞能够仅在一到两天内通过增殖产生上百个衣原体细胞,最终导致巨噬细胞破裂,从而扩散这种疾病。这种新的系统将允许我们理解衣原体如何能够在人巨噬细胞中存活下来,并且增殖。这可能在开发新的药物中发挥着重要的影响。”

这种新的模型相比于利用来自小鼠的巨噬细胞或永生化的人巨噬细胞系具有优势。小鼠巨噬细胞在它们的免疫反应上不同于人巨噬细胞,而永生化的人巨噬细胞系在遗传上不同于正常的人巨噬细胞。

在这项研究中,这些研究人员利用CRISPR/Cas9对人iPS细胞进行基因编辑,然后观察这种基因操纵对它们产生的巨噬细胞抵抗衣原体感染能力的影响。

论文通信作者、英属哥伦比亚大学研究员Robert Hancock博士说,“我们敲除掉人iPS细胞中的特定基因,并研究这种基因编辑如何影响所产生的巨噬细胞以及它们与衣原体之间的相互作用。我们有效地筛查人基因组来发现在抵抗衣原体感染中起着关键性作用的基因,并且如今能够轻松地观察到之前被认为不参与抵抗这种感染的基因。”

这些研究人员特别地发现了两个巨噬细胞基因IRF5和IL-10RA在限制衣原体感染中发挥着关键作用。当这两个基因被关闭时,这些巨噬细胞更容易遭受衣原体感染。这些结果提示着这两个基因可能成为抵抗衣原体感染的新的药物靶标。

论文共同作者、韦尔科姆基金会桑格研究所研究员Gordon Dougan教授说,“这个系统能够扩展到研究其他的病原体,并且加深我们对人宿主和病原体感染之间的相互作用。我们正开始揭示我们的基因在抵抗衣原体等病原体感染中发挥的作用,而且这些结果可能有助人们在未来开发出更加有效的疗法。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Amy T. Y. Yeung, Christine Hale, Amy H. Lee et al. Exploiting induced pluripotent stem cell-derived macrophages to unravel host factors influencing Chlamydia trachomatis pathogenesis. Nature Communications, Published online:25 April 2017, doi:10.1038/ncomms15013

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