临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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Science子刊:靶向肿瘤血管可提高癌症免疫疗法功效

来源:药明康德 2017-04-21 10:27

最近,洛桑联邦理工学院(EPFL)的科学家发现,通过阻断调节肿瘤血管生长的两种蛋白质,可改善癌症免疫疗法的功效。

癌症免疫疗法旨在增强或恢复患者的免疫系统(主要就是T细胞)识别和攻击肿瘤的能力。然而,肿瘤可以采取数种策略来抵抗免疫攻击,使得癌症免疫疗法仅在少数患者中有效。例如,肿瘤可促使血管新生,以阻止T细胞到达肿瘤。现在,EPFL的科学家可通过两个蛋白靶点,重新编程肿瘤血管,来改善针对不同癌症类型的免疫疗法的疗效。这一研究以封面文章的形式,发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》。



肿瘤血管生成(图片来源:Dana-Farber癌症研究所)

这两个重要的靶点就是血管内皮生长因子A(VEGFA)和血管生成素2(ANGPT2)。肿瘤可产生这两种蛋白质,以刺激新血管的生长。因此,如果将VEGFA和ANGPT2阻断,则可抑制肿瘤血管的新生,限制肿瘤获取氧气和营养物质。

为此,科学家们开发了能同时靶向VEGFA和ANGPT2的双亲性抗体A2V,并在乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中对其进行了测试。他们发现,A2V有着明显的抗肿瘤效果,比使用单独阻断VEGFA或ANGPT2的抗体更加。更重要的是,A2V还可抑制肿瘤的转移。

在VEGFA和ANGPT2的影响下,肿瘤血管还会呈现一种能阻碍T细胞进入的异常结构,从而降低免疫疗法的效果。A2V则会引起许多肿瘤血管的消退,尽管有些肿瘤血管在治疗后仍持续存在。



▲A2V重编程肿瘤血管(图片来源:Ella Maru Studio)

“一个有趣的发现是,A2V不仅使大多数肿瘤血管消退,还会扭转剩余血管的异常结构,使其与正常血管相似,让抗肿瘤T细胞的更易到达肿瘤,”文章通讯作者Michele De Palma教授说道。A2V可促进活化的CD8阳性细胞毒T细胞外渗(extravasate),从而得以进入肿瘤内部,这是激发抗肿瘤免疫应答必需的过程。

当活化的T细胞在A2V的影响下聚集于肿瘤周围的血管,也会引发针锋相对的防御反应。肿瘤血管会开始产生免疫检查点配体PD-L1,通过结合T细胞表面的PD-1以抑制其抗肿瘤活性。不过,科学家们发现,可以通过阻断PD-1受体来克服这一问题。结果显示,抗PD-1抗体可进一步提高A2V的抗肿瘤效果。

“这些结果提醒我们,肿瘤对抗癌疗法产生的抗性一直都可能会不断产生,”Michele De Palma教授说道:“尽管A2V可使肿瘤血管的结构正常化,促进活化T细胞的到达,然而抗肿瘤T细胞一旦向肿瘤微环境外渗,就可能被抑制。”



▲文章通讯作者Michele De Palm教授(图片来源:EPFL官网)

该研究对癌症免疫疗法具有重要的指导意义。“我们的工作表明,某些抗血管生成药物对肿瘤的影响要比我们最初所认为的更深刻,”Michele De Palma教授评价道:“除了靶向血管外,这类药物还会帮助启动抗肿瘤免疫反应,后者可通过免疫检查点抑制剂来得到加强。”

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