临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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器官移植领域研究进展

来源:生物谷 2017-04-22 17:08


2017422日讯 /生物谷BIOON/ --器官移植一直以来是临床治疗与科学研究的热门领域。涉及到干细胞、再生医学、免疫排斥、跨物种移植等等多个话题。现在我们来看一下最近在器官移植领域有哪些新进展吧。


1. 世界首例!日本男子接受了来自他人的干细胞移植


上周四,一名日本男子接受了一次开创性的视网膜细胞移植—这是世界首例从捐赠者而不是本人身上获取细胞的移植。

医生从捐赠者银行中取出皮肤细胞,并将它们重新编为诱导多功能干细胞,使之能够长成身体里其他类型的细胞。

在这个过程里,医生将多功能诱导干细胞生长成一种视网膜细胞,然后将其注入患者右眼的视网膜。

这次测试对象是一名六十多岁的男性,他一直在与黄斑变性 – 一种和年龄相关的、会慢慢导致视力丧失且目前不能治愈的眼睛疾病—抗衡。

如果这个消息听起来很熟悉,那是因为同一个日本医生团队在2014年成功地进行了类似的移植。但是在当时,诱导干细胞是来自病人自己的皮肤,而不是来自捐赠者的。

在那项2014年的治疗里,患者的细胞被培养成视网膜色素上皮细胞薄片,其之后直接被移植到视网膜下。

一年后,他们的研究结果表明,病人的病情没有继续恶化,她持续感觉良好。

但是,当这个2014年的案例成功之后,第二个案例从来没出现。研究人员在由另一个患者皮肤细胞分离出的诱导多功能干细胞中发现了遗传异常。 为了避免并发症,理化学研究所和神户市医疗中心总医院的医生决定停止试验并改进方法。

现在他们带着一个更安全的技术回来了,即使用捐赠者银行中的细胞。 上周接受移植的患者是今年二月份日本卫生部批准参与研究的五个人之一。 需要注意的是,这是一项安全性研究 ,即临床试验的前身。

来自理化研究所的团队领导Masayo Takahashi在新闻发布会上表示,“我们需要几年时间来确定上周的移植是否取得圆满成功,这是安全研究的重点。”

她说:“在这个案件中,一个关键的挑战是控制排异,我们需要小心继续治疗。”

患者将被密切观察一年,然后再接受三年以上的复查。 团队要注意的主要事项是对新的视网膜细胞的排异,以及潜在的异常情况。

Nature杂志中的一篇社论赞扬了团队的谨慎态度,强调与诱导多功能干细胞细胞的这一工作可以为干细胞医学新兴领域的其他试验铺平道路。

如果捐赠者细胞在诱导多功能干细胞程序中成为可行的选项,则这项发现对创造任何人都可受益的价格更实惠的干细胞治疗方案将有巨大意义。

比起从每个患者的样本中诱导干细胞,医生从捐赠者银行中选择合适的匹配是个更为便宜和快捷的途径。

像这样的干细胞治疗在医学上是非常有希望的,但科学家还是保持谨慎和进展缓慢。 就在上个月,一个案例报告了三名妇女因参与一项危险的干细胞试验而失明的消息。

另一方面,在2015年,实验性干细胞治疗给多发性硬化症(MS)患者带来了希望,而去年,干细胞注射被用于帮助中风患者康复。

伴随着所有这些令人兴奋的进展,我们一定会关注日本团队的进一步报道。


2. Sci Trans Med:快速融解冷冻组织器官,或可改变目前器官移植供体紧缺现状?

DOI: 10.1126/scitranslmed.aah4586


-研究者们最近开发出一类能够快速融化冷冻保存的人或猪样本,同时不会导致组织损伤的技术,这会帮助解决器官移植方面的样本保存问题。

冷冻保存是一种通过将动物或人体的组织放置在液氮环境中,从而在较长时间内保持组织的功能完好的技术。很长时间以来,科学家们都希望通过这种方法保存大型组织或器官。

目前,美国范围内每天有22人在等待器官移植,而其中最大的问题就在于器官保存时间的有限性。离体的组织器官即使放在冰上,几个小时之后也会变得失去功能。

这意味着尽管有很多器官捐献的事件,但等待合适供体的患者依旧无法满足。

据统计,每年有60%以上的捐赠的器官都无法最终成功实现价值,这是由于它们均无法有效保持4个小时以上的时间,而这对于患者来说几乎是难以实现的速度。

冷冻保存似乎是更好的办法,通常是将组织保存在零下80-190度左右。

其中一项领先的技术就是"玻璃化",通过超级冷冻的技术样本冷却至零下160度。通过这种方式,器官能够有效地保存一年以上的时间,这意味着医生们可以从容地从"器官储藏库"中直接调取,而不需要在得知器官捐献的事情后着急地通知患者了。

不过,虽然我们能够将组织快速冷冻,问题在于如何保证在解冻的环节尽可能的减少组织的损伤呢。此前,研究者们已经成功地在小体积样本水平实现了微损伤的解冻。但随着样本体积的增大,解冻所需的时间也会变长。我们目前在实验室中遵循的"慢冻速溶"的原则难以实现。

不过,来自明尼苏达的研究者们称他们开发出了一种新的技术,能够实现人或猪源的组织器官的解冻,而不会造成组织的损伤。

与常规方法不同,他们利用纳米颗粒以相同的速率加热组织,在这种情况下冰晶不会形成,组织也不会损伤。为了达到这一效果,研究者们将包裹有硅的氧化铁纳米颗粒混合形成溶液,并且 通过施加外部的磁场对组织进行均匀加热。

之后,他们将其用于对多种不同的人或猪的组织样本(1-50ml)的加热过程。结果显示,他们的技术相对于传统技术而言,几乎不会造成组织的损伤。另外,这种纳米颗粒在加热之后还能够回收以备下次使用。

研究者们承认,对于大体积的器官解热过程,需要通过注入纳米颗粒才能达到与实验一样的结果。不过,这一试验结果的成功本身足够振奋人心。

相关结果发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

 

3. JAMA Neurol:干细胞移植或可治疗多发性硬化 但如何选择病人很重要

doi:10.1001/jamaneurol.2016.5867.


一项新研究表明干细胞移植或可延缓大约一半多发性硬化病人的疾病进展,但是挑选合适的病人是治疗成功的关键。研究人员发现患有复发型多发性硬化但还没有出现严重行动不便也没有从其他治疗方法中获得缓解效果的年轻病人会在五年内获得更好的效果。

但是研究人员也报告称,干细胞移植会导致部分病人死亡。

“干细胞移植还不能被当做治愈多发性硬化的方法。但是当患者不应答其他治疗方法的时候,可以作为恶性多发性硬化患者的一个治疗选择。”文章作者Dr. Riccardo Saccardi这样说道。

利用病人自身的干细胞重新启动免疫系统是延缓这种疾病进展的一种方法。但是这种方法也存在危险性,因为在进行移植之前需要清除病人的免疫系统。事实上接近3%的病人会在接受移植之后短时间内死亡,这些死亡与移植直接相关。由于多发性硬化本身并不会威胁生命,因此这些死亡是一个值得关注的重要问题。

俄亥俄州立大学的Michael Racke教授指出干细胞移植首先用于一些致命疾病的治疗,比如白血病、淋巴瘤和其他癌症。他还说道:“可能有一些多发性硬化病人比较适合进行干细胞移植,但是选择病人的过程非常重要。”

Racke教授是这项研究的评论文章作者,他还补充道,一项对比干细胞移植与其他治疗方法看看干细胞移植是否适合用于治疗多发性硬化病人的新研究即将开始。目前药物可以延缓多发性硬化进展帮助病人控制疾病症状,但是还没有治愈的方法。

为了了解病人在接受干细胞移植之后长时间内的情况如何,研究人员对1995年到2006年间接受干细胞移植的281名病人进行了跟踪分析。他们发现46%的病人在移植后五年内没有出现疾病进展。但是8名病人(接近3%)在移植后100天内发生死亡,并且他们的死亡与移植相关。

研究人员认为这些死亡可能主要与2006年前干细胞移植的技术有关,该技术在之后得到了改进。

相关研究结果发表在国际学术期刊JAMA Neurology上。

 

4. Nature:跨物种移植或有助治疗糖尿病

doi:10.1038/nature21070


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学和日本东京大学的研究人员说,在大鼠体内生长的小鼠胰腺产生功能性的胰岛素产生细胞(即产生胰岛素的细胞),而且当移植到糖尿病小鼠体内时,这些细胞能够逆转糖尿病。相关研究结果于2017125日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Interspecies organogenesis generates autologous functional islets”。

这些受者小鼠仅需几天的免疫抑制药物治疗来阻止这些基因匹配的细胞遭受免疫排斥,而无需终生接受免疫抑制治疗。

这种跨物种移植取得的成功提示着一种类似的技术可能有朝一日用于在猪或羊等大型动物体内产生匹配的可移植的人类器官。

为了开展这项研究,研究人员将能够变成体内任何一种细胞的小鼠多能性干细胞移植到早期的大鼠胚胎中。这些大鼠已经过基因改造而不能够产生它们自己的胰腺,因而被迫依赖这些小鼠细胞产生胰腺器官。

一旦这些大鼠出生和生长后,研究人员将来自这些在大鼠体内生长的胰腺的胰岛素产生细胞(这些细胞簇集在一起形成胰岛)移植到与形成这种胰腺的小鼠多能性干细胞存在基因匹配的小鼠体内。这些受者小鼠之前已接受药物处理,患上糖尿病。

论文通信作者、斯坦福大学遗传学教授Hiromitsu Nakauchi博士说,“我们发现在这些糖尿病小鼠接受少至100个这样的胰岛移植一年多后,它们的血糖水平能够变得正常化。再者,这些受者小鼠在接受移植后仅需5天的免疫抑制药物治疗,而不是接受不匹配的器官移植所需的不间断的免疫抑制治疗。”

在美国,大约有7.6万人当前正等待器官移植,但是器官非常短缺。研究人员说,在大型动物体内产生基因匹配的人类器官可能能够缓解这种短缺,并且让移植受者不再需要接受终生的免疫抑制治疗。

 

5. 重磅:NEJM新研究表明抗病毒药物可防止肝移植导致的丙肝病毒再感染

DOI: 10.1056/NEJMc1611829


根据一项西北医学院的2期临床试验,感染丙肝病毒的病人如果在进行肝移植时进行抗病毒药物治疗,那么产生持久的抗病毒反应的几率很高。医学部胃肠病学和肝脏病学教授Josh Levitsky博士在国际顶级医学期刊《New England Journal of Medicine》上发表了这项最新研究成果,揭示了一种可能防止这些病人再次感染的有效途径。

血源性感染丙肝病毒(HCV)会造成严重肝损伤,因此HCV相关的肝硬化是目前导致肝移植的主要原因之一。但是由于几乎所有的病人肝脏移植后都可能再次感染,因此移植成功率很低。

在这项临床试验中,医生在感染HCV的病人进行肝移植的同一天给他们进行了一次抗病毒药物ledipasvir-sofosbuvir的治疗,移植后4周里每天都使用一次该药物。4周后,88%的病人都产生了持久的抗病毒反应,这就意味着病毒被清除。

尽管已经有研究表明像ledipasvir-sofosbuvir这样的抗病毒药物有防止再次感染HCV的效果,但是这是首个探索该类药物是否可以预防肝移植后再感染HCV的研究。

“通过改进这种方式也许还可以用于预防其他器官移植过程中发生的HCV感染。”Levitsky博士说道。


6. Am J Transplant:预测肾脏移植结果的关键数据

DOI: 10.1111/ajt.14099

 

根据一项山间医疗中心的最新研究,如果医生使用他们可以获得的所有数据去预测肾移植病人移植失败的可能性,那么这些病人存活的几率更将高。尽管国家数据库包含大量肾移植的数据,但是目前为止仍然缺少可以准确预测病人移植物失效或者病人死亡时间的模型,因为这些模型都没有考虑病人肾移植后的费用数据。

这项最新发表在《American Journal of Transplantation》上的研究强调医生应该使用来自国家数据库及病人病例上的纵向数据去预测肾移植结果并为病人提供个性化护理。

“如果我们可以向我们的数据库中增加综合的、移植后的病人数据,我们的预测模型可能更准确地预测出哪些病人可能在肾移植后失败或者死亡。”来自盐城山间医疗中心的肾移植和胰腺移植科主任Titte R. Srinivas博士说道:“考虑到电子病历中有大量数据,我认为我们可以改善预测模型不准确的这个现状。”

此前的预测模型准确率达60%,但据Srinivas博士所说,如果综合利用实验记录、肾功能、生命特征及排异病理等信息,预测的准确率可以提高到85%

通过利用南卡罗来纳医科大学20071月到20156月的病例及肾移植受体的数据,研究人员共开发了四种预测模型。这些数据将模型预测病人肾移植1年后失败的准确率提高了16%,预测病人肾移植3年后死亡或者失败的准确率也有所提高。

“我们下一步的计划是与临床医生一起共享这些模型,通过这些预测模型让医生对病人可能发生的状况提前采取预防措施。”Srinivas博士说道:“通过使用这些数据及模型,医生采取的个性化护理措施将显著改善病人的预后。”


7. Blood:高压氧治疗有助改善脐带血移植效果

DOI: 10.1182/blood-2016-05-715292


-最近一项小型临床试验首次揭示了一种激素的水平在脐带血移植成功治疗白血病和淋巴瘤方面的重要性,这种激素叫做红细胞生成素(EPO)。降低EPO水平能够帮助归巢过程,有助于新移植的造血干细胞迁移到病人骨髓,开始重新恢复机体的造血能力,重新产生健康的血细胞和免疫细胞。

相关研究结果发表在国际学术期刊Blood上。杂志编辑称该研究是克服重重障碍的“一口新鲜空气”,这种方法有望成为许多病人的一个新选择。

脐带血富含干细胞,是缺少供体的病人的一个重要移植来源。这些研究结果对于不容易配型成功的少数人来说尤为重要。罗切斯特大学的Omar Aljitawi教授这样说道。

进行脐带血移植的一个挑战在于:脐带血需要很长时间回到骨髓,成功到达的细胞会更少。研究人员一直进行突破这些限制的策略的研究。

Aljitawi等人的目标是了解调节造血干细胞归巢过程的细胞信号来提高脐带血移植的效果,最终他们找到了阻断EPO-EPO受体信号的方法来改善移植过程。

这项临床试验中共包含15名病人,研究人员在进行脐带血移植之前对癌症病人进行了高压氧疗法来阻断EPO信号。这种治疗方法需要病人进入一种特殊的高压氧舱,呼吸100%的氧气。

该研究发现这种方法安全且可以被病人很好耐受,还可以降低EPO水平。相比未接受高压氧治疗的病人,参与研究的志愿者们血细胞数目恢复得更快,在恢复过程中对输血治疗的脱离也更早。

Aljitawi曾在肯萨斯大学的实验室中进行脐带血研究,也在小鼠模型上进行了临床前研究。他现在正在罗切斯特大学开展II期临床研究,进一步探索高压氧疗法在脐带血移植过程中的作用。

 

8. Biophys J:细胞柔软性可预测人角膜移植成功性

doi:10.1016/j.bpj.2016.09.005


干细胞移植是恢复角膜损伤后视力的一种大有希望的策略,但是组织移植物必须含有大量的干细胞才会在临床上取得成功。在一项新的研究中,来自美国乔治亚理工学院和乔治亚大学的研究人员揭示出角膜细胞的柔软性指示着它们具有干细胞样活性---包括自我增值和分化为不同类型的成熟细胞的能力---的潜力。这种柔软性(可作为一种生物力学标志物)可能能够被用作一种快速的有成本效益的方法来富集角膜移植组织中的干细胞样细胞(stem-like cell)。相关研究结果发表在20161018日那期Biophysical Journal期刊上,论文标题为“Cellular Stiffness as a Novel Stemness Marker in the Corneal Limbus”。

论文共同第一作者、乔治亚理工学院生物工程研究生Tom Bongiorno说,“之前的研究已证实临界比例的角膜缘干细胞(负责补充角膜中的细胞)是成功地进行角膜自体疗法所必需的。在未来,基于细胞柔软性和现存的生物标志物的分选技术可能能够富集角膜缘干细胞,因而促进具有天然低比例的角膜缘干细胞的病人在临床治疗时取得成功。”

每年有100万以上的美国人遭受角膜损伤或疾病导致的严重下降的视觉敏锐度。视力丧失和失明的一种主要原因是角膜缘干细胞遭受损伤。最近,在欧洲,角膜缘干细胞移植已被批准用于治疗角膜损伤。已有研究证实移植的成功性取决于角膜缘干细胞在组织移植物中的数量和比例。然而,当前用于富集组织移植物中的角膜缘干细胞的基于抗体的方法是高成本的和耗时的。

为了解决这个问题,Bongiorno和论文通信作者、乔治亚理工学院机械工程副教授Todd Sulchek着手鉴定可能被用来更加快速地和更加廉价地富集干细胞的生物力学性质。他们首先利用分子标志物对不同类型的人角膜细胞进行分类,然后利用原子力显微镜评估它们的力学性质。这种高度灵敏的生物物理技术利用一种微小的探头接触单个细胞,并且在它们的表面上施加多种力量。这些结果表明人角膜缘干细胞要比更加成熟的细胞更加柔软,即更容易压缩。

进一步的分析揭示出相比于成熟的细胞,人角膜缘干细胞也具有更小的尺寸、更高的细胞核-细胞质比率和更低的粘性。再者,将多种生物物理标志物如硬度和尺寸结合在一起大约与当前采用的分子标志物一样好地对干细胞样活性进行分类。Sulchek说,“基于细胞机械性质对它们进行分选的微流体设备可能要比当前的方法具有成本和劳力上的优势,并且可能提供一种高效的富集技术来作为基于抗体的富集技术的一种替代的或附加的方法。”

Sulchek说,“生物物理标志物在改善很多发生视力障碍的病人的角膜移植成功性上具有巨大的希望。通过将这些研究发现与最近基于生物物理性质的细胞分选方法取得的进展结合在一起,我们鉴定出的生物力学干性标志物有潜力快速地产生具有高度富集的干细胞群体的角膜移植物,而且针对这些病人,这可能有朝一日转化为更好的治疗结果。”

 

9. 美国医生首次完成活体子宫移植手术


最近,美国德克萨斯州一家医院成功地从活体志愿者中摘取子宫器官,并进行了4起子宫移植手术。这是美国历史上首次活体捐献的子宫移植手术。

今年二月份,美国首次利用死亡供体的子宫进行了子宫移植手术,但由于酵母感染该手术没有成功。

到目前为止,4次手术中有三位患者由于移植子宫内部血流不畅因而发生了排异反应,而第四名患者则表现良好。

通过医院的声明,我们知道了第四名患者的子宫移植手术效果良好,而且该子宫应该具有正常的功能。

"这是我们不断从失败中获取教训而得到的进步",来自贝勒医学院的主刀大夫Giuliano Testa说道。

"我作为主刀大夫进行的四次子宫移植手术尽管有三次都以失败告终,但我并不觉得有什么可耻的,正是由于以往的失败,才能够第四次的成功"

今年九月份参加此次子宫移植试验的四名女性患者都患有一种叫做"Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser"的症状,即她们天生没有子宫。

对于她们,以及那些子宫损坏或者切除的女性来讲,移植一个健康的、有功能的子宫能够给予她们生育的权利。

然而,该手术刀目前为止仍旧是实验性的,而且失败几率很高。因此,我们需要更多的试验不断优化其安全性并提高其成功率。值得说明的是,尽管未来能够应用于临床,该手术的治疗成本也相对较高。

来自英国的医生们也曾有过利用死亡供体子宫进行移植的试验,但到目前为止,瑞典是除美国之外唯一有成功经验的国家。

下面简要讲述一下该手术的过程:

首先,医生们从供体体内切除子宫以及部分阴道组织(活体)。

之后,医生们将其移植到受体体内。子宫将与患者体内的血液系统相连接,并放置于阴道与骨盆附近,但并不需要连接神经组织。

鉴于该名女性患者已经成功移植了外源子宫。如果不出意外,她将会在6-12个月内具备生育的能力。

由于移植的子宫并没有与卵巢相连,因此该名女性还需要利用体外受精的方式进行受孕。而且,由于被移植的子宫较为脆弱,因此生产时需要通过剖腹产。

 

10. Nat Commun:实验室开发人造血管 移植后可在大型动物体内生长

DOI: 10.1038/ncomms12951


最近明尼苏达大学的研究人员取得一项突破进展,他们将实验室内通过生物工程技术开发的人造血管成功地移植到小羊羔体内,并且移植血管自身还能够继续生长。如果该结果能够在人体上得到证实,这些人造血管可以使一些患有先天性心脏缺陷的儿童避免进行重复手术。

这项研究发表在国际学术期刊Nature Communication上。

在这项研究中,Robert Tranquillo教授及其领导的研究小组首先利用供体羊的皮肤细胞获得了血管样的软管,之后再将供体细胞移除将发生免疫排斥的可能性降到最低。这也意味着这些人造血管可以在体外进行保存,在需要的时候进行移植,不需要加入任何经过工程改造的细胞就能够在受体体内生长。当把一段人造血管移植到一只羊羔体内,血管样软管会被受体自身的细胞重新填充,人造血管得以继续生长。

为了开发构成人造血管的材料,研究人员将供体羊的皮肤细胞与纤维蛋白形成的明胶样材料结合做成软管形状,再有规律地将细胞生长所需的营养成分通过生物反应器泵入人造血管,维持时间可多达5周。这种生物反应器不仅能够提供营养成分还可以锻炼血管使其加固变硬。研究人员开发的这种生物反应器是加强人造血管强度,避免植入体内之后发生破裂的关键因素。

随后研究人员使用特殊的洗涤剂冲掉所有的供体细胞,留下无细胞的血管模型,这样植入受体体内不会引起免疫反应。他们用血管模型替换掉五周大的三只小羊羔的肺动脉的一部分,植入的血管很快就会被羊羔自身细胞填充起来,使人造血管弯曲到本来的形状,与受体共同生长直到成年。

当羊的年龄达到50周,人造血管的直径增加了56%,能够通过人造血管的血量增加了216%,胶原蛋白也增加了465%,这表明人造血管不只是得到拉伸,也发生了生长。除此之外并没有发现血栓,血管狭窄或钙化等情况。

研究人员表示,他们观察到血管生长并且没有不良情况的出现,这些结果令人非常振奋。他们希望未来几年能够得到FDA批准开展临床试验。(生物谷Bioon.com

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