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Nat Chem Biol:利用CRISPR-Cas9激活细菌中沉默的基因簇,有望发现新的药物

来源:生物谷 2017-04-13 21:35


2017年4月13日/生物谷BIOON/---为了抵抗疾病,很多医药库中的武器是从细菌当中获得的。如今,利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,研究人员揭示出沉默基因中隐藏着的更多潜在的宝藏。

作为一类常见的细菌,链霉菌被用来产生很多作为抗生素、抗癌试剂和其他药物的化合物。在一项新的研究中,来自美国伊利诺伊大学和新加坡科技研究局的研究人员利用CRISPR-Cas9技术激活链霉菌中不表达的或者说沉默的基因簇。相关研究结果于2017年4月10日在线发表在Nature Chemical Biology期刊上,论文标题为“CRISPR–Cas9 strategy for activation of silent Streptomyces biosynthetic gene clusters”。论文通信作者为伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学与与生化分子工程系教授Huimin Zhao。

Zhao说,“在过去,科学家们仅筛选细菌在实验室中产生的天然产物以便寻找新的药物。但是自从细菌基因组被测序以来,我们就意识到我们仅发现这种基因组编码的天然产物的一小部分。”

“绝大多数生物合成基因簇在实验室条件下并不表达,或者非常低水平地表达。这就是为什么我们称它们是沉默的。存在大量的新药物和新知识等待我们从这些沉默的基因簇中去发现。它们真地是隐藏的宝藏。”

为了挖掘未发现的基因组宝藏,这些研究人员首先利用计算工具鉴定出沉默的生物合成基因簇,即一小群参与制造化学产物的基因。他们随后利用CRISPR/Cas9技术将一种强启动子序列插入到他们想要激活的基因前面,促使细菌细胞制造这些基因簇编码的天然产物。

Zhao说,“对CRISPR/Cas9技术而言,这是一个较新的研究方向。大多数CRISPR/Cas9相关的研究着重关注生物医学应用,如治疗遗传病,但是我们将它用于药物开发。”他的实验室是首次将这种CRISPR系统用于链霉菌中。“在过去,启动或关闭链霉菌中的特定基因是比较困难的。如今,利用CRISPR/Cas9,我们能够高效地靶向几乎任何一个基因。”

这些研究人员成功地激活了一些沉默的生物合成基因簇。为了寻找候选药物,每个天然产物需要加以分离和研究以便确定它发挥什么功能。为此,从一种沉默的生物合成基因簇经激活产生的新的化合物当中,他们分离出一种化合物并且确定了它的结构。他们发现它具有与源自链霉菌的其他药物完全不同的结构。

Zhao说,这些新的化合物可能导致人们开发出新的药物来避免抗生素耐药性或从不同的角度抵抗癌症。

他说,“抗菌素耐药性是一项全球挑战。我们想要发现新的作用机制和新性质,因此我们能够发现新的方法来攻击癌症或病原体。我们想要鉴定出新的化学物骨架来开发新的药物,而不是修饰现存的药物。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Mingzi M Zhang, Fong Tian Wong, Yajie Wang et al. CRISPR–Cas9 strategy for activation of silent Streptomyces biosynthetic gene clusters. Nature Chemical Biology, Published online 10 April 2017, doi:10.1038/nchembio.2341

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