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Nat Med:心-脑-肾网络调节机体适应“心区不适”的机制

  1. 巨噬细胞
  2. 心脏压力过载
  3. 神经网络调节
  4. 肾脏

来源:生物谷 2017-04-14 14:53

心脏衰竭是一类严重的临床疾病,主要症状是心机功能的下降。除了心脏内在的异常之外,通常也伴随着其它器官的功能的紊乱以及系统性因子的失调。这将最终导致心脏衰竭的发生。对此,来自日本东京大学的Ichiro Manabe课题组针对心脏衰竭疾病发生的机制进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《nature medicine》杂志上。


(图片摘自网络)

2017年4月13日 /生物谷BIOON/-- 心脏衰竭是一类严重的临床疾病,主要症状是心机功能的下降。除了心脏内在的异常之外,通常也伴随着其它器官的功能的紊乱以及系统性因子的失调。这将最终导致心脏衰竭的发生。对此,来自日本东京大学的Ichiro Manabe课题组针对心脏衰竭疾病发生的机制进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《nature medicine》杂志上。

临床研究结果显示,患有心脏衰竭疾病的患者有相当一部分同时患有慢性肾脏疾病,因此,这两种疾病之间可能存在某种联系,但心-肾相互作用对于心脏衰竭疾病的发生有何影响目前并不清楚。有一些研究表明非心肌细胞(nonmyocytes)对于心血管应激反应具有一定的作用,例如,心脏成纤维细胞能够通过分泌一些因子调节心肌细胞的过度增长。某些转录因子的缺陷会导致心肌细胞过度增长的停滞,并且会引发对高压力的不适应症。

巨噬细胞是心肌层中的主要免疫细胞类型。尽管长久以来人们认为心脏巨噬细胞是由外周循环的单核细胞转变而来,但最近的一些研究显示心脏特异性的巨噬细胞是在胚胎阶段就已存在于心脏部位,而且具有一定的自我更新能力。心脏巨噬细胞对于心肌梗塞的发生具有正反两面的作用,这说明这部分巨噬细胞的来源以及功能具有多样性。然而,目前我们对心脏巨噬细胞在心肌肥大以及心脏衰竭中的作用目前并不清楚。


此前作者们已经发现,肾脏的CD细胞能够调节肾脏的炎症以及抗损伤修复过程。CD细胞中Klf5的缺失能够抑制炎性巨噬细胞的累积。在CD细胞中,KLF5能够控制两类钙结合蛋白的表达,进而促进单核细胞的聚集以及其向巨噬细胞的分化。这些发现表明CD细胞是调节肾脏压力的重要识别与调控元件。

在最近的这项研究中,作者们猜测CD细胞是否参与了心脏与肾脏的相互作用。为了检测这一猜想,作者们培育了CD细胞特异性Klf5基因敲除的小鼠CD-Klf5KO,这些小鼠中的大部分都患有主动脉弓缩窄引发的高血压症状,并且在发病60天之后死亡。此外,这些小鼠还出现了呼吸急促以及运动能力下降等症状。另外,这些小鼠的体重相比野生型小鼠也有明显的下降。这些结果表明肾脏CD细胞特异性的Klf5基因的缺失会引发心脏衰竭现象。

进一步,作者发现心脏过载症状会选择性地促进心脏中Ly6C low 巨噬细胞的累积。而当CD细胞中Llf5基因敲除之后,这部分细胞的增殖将受到影响。另外,作者们发现这部分巨噬细胞能够针对心血管的压力过载产生反应,并且起到一定的保护作用。进一步,作者通过原位检测的手段发现了Ly6Clow 巨噬细胞能够针对主动脉弓缩窄症状产生保护性的增殖反应。通过更进一步的分析,作者们发现巨噬细胞能够产生一类叫做"双调蛋白(Amphiregulin)"的因子,并通过这一蛋白起到调节心脏过载症状的作用。

另外一方面,作者还发现CD细胞中的Klf5基因还能够调节肾脏分泌调节因子CSF2,这一调节因子对于肾脏调控主动脉弓缩窄症状具有重要的作用。

最终,作者希望了解为什么心脏压力过载会激活肾脏中的CD细胞。根据最近的一些研究,作者们猜想自主神经系统可能起到了关键的连接作用。为了检测这一猜想,作者们切断了肾主动脉周围的神经网路,这一操作导致主动脉弓的缩窄症状不再能够引发肾脏以及心脏巨噬细胞的保护作用。

综上,作者认为在心脏压力过载现象发生的时候,大脑的神经系统调节肾脏CD细胞激活,并促进心脏中的巨噬细胞的激活以产生保护性的反应。(生物谷Bioon.com)

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