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Nat Biotechnol:将人星形胶质细胞重编程为多巴胺能神经元,有助治疗帕金森病

来源:生物谷 2017-04-11 21:09


人星形胶质细胞,图片来自Bruno Pascal/Wikipedia。

2017年4月11日/生物谷BIOON/---帕金森病是一种主要影响运动系统的神经退行性疾病。它的特征在于大脑中的多巴胺能神经元(dopaminergic neuron)渐进性丧失。尽管当前的疗法旨在补充多巴胺水平,但是没有一种疗法能够恢复这些丢失的细胞。如今,在一项新的研究中,来自瑞典、奥地利、西班牙和美国的研究人员开发出一种方法:将神经胶质细胞(glial cell)转化为活性的多巴胺能神经元,并且所产生的多巴胺能神经元能够部分恢复帕金森病模式小鼠的运动功能。这项概念验证研究可能为开发出一种治疗这种疾病的新方法铺平道路。相关研究结果于2017年4月10日在线发表在Nature Biotechnology期刊上,论文标题为“Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model”。

论文通信作者、瑞典卡罗林斯卡研究所分子神经生物学家Ernest Arenas说,“在帕金森病中,多巴胺能神经元死亡,但是与此同时,由于炎症,一些神经胶质细胞变得活跃,并且增殖。因此,我们认为一种有趣的技术很可能是将这些神经胶质细胞重编程为这种疾病中丢失的细胞。”

Arenas和同事们首先在体外利用含有三种参与神经元身份和生长的转录因子、一种多巴胺能神经元特异性的微RNA(microRNA, miRNA)和几种促进染色质重塑和协助大脑发育的小分子的病毒感染人星形胶质细胞(一种在大脑中大量存在的神经胶质细胞),测试了这种技术。

这些研究人员能够成功地将高达16%的人星形胶质细胞转化为能够在体外发放动作电位的多巴胺能神经元。Arenas告诉《科学家》杂志,“我们真地对这些细胞的生理性质感到吃惊。这些重编程细胞具有非常好的电生理学性质,但是由干细胞分化产生的神经元很难具有这种性质。”

当这些研究人员将这种方法应用到帕金森病模式小鼠(它们的纹状体中的多巴胺能神经元被一种毒素杀死)体内时,这些小鼠表现出改善的运动行为和步态控制。德国慕尼黑大学神经科学家Magdalena Götz(未参与这项研究)告诉《科学家》杂志,“这项研究的主要成就在于他们展现了重编程神经元实现的行为效应。”她补充道,在此之前,尽管很多研究小组在体外和在体内已将多种神经胶质细胞转化为神经元,但是没有一个研究小组报道了相应的行为变化。

美国宾夕法尼亚州立大学生命科学教授Gong Chen(未参与这项研究)说,“在体内产生多巴胺能神经元是一种完美的方法来替换当前的治疗帕金森病的左旋多巴方法。”左旋多巴(L-dopa)是一种多巴胺前体分子,经常被用来治疗帕金森病症状。Chen补充道,“通过在局部产生多巴胺能神经元,你能够极大地降低整个大脑中的多巴胺受体脱敏。”然而,他指出当前方法中的重编程效率是相对较低的。在最近的一项研究中,Chen团队能够在体内的小鼠皮层中重编程高达90%的星形胶质细胞(Cell, 6 February 2014, doi:10.1016/j.stem.2013.12.001)。

Arenas承认鉴于他的团队的方法仍然是一种早期的原型,它仍然有显著的改进空间。他说,“我们首个关注点是改进这种重编程效率。”他也注意到他的团队当前需要利用转基因小鼠选择性地表达注射到星形胶质细胞中的基因。为了使得这种技术可用于人体测试,该团队计划开发允许这种病毒特异性地靶向神经胶质细胞的方法,而无需使用转基因宿主。

在过去10年,神经胶质细胞重编程激起了很多研究人员的兴趣,他们将它视为一种通过补充丢失的神经元来治疗神经退行性疾病和大脑损伤的有前景的方法(Neuron, 17 August 2016, doi:10.1016/j.neuron.2016.08.004)。Götz说,“在过去10到15年期间,这个领域发展迅速:从一种看似奇怪的方法发展为一种吸引着很多研究人员的广为人所接受的方法。”

Chen说,“我预测这将是再生医学的下一个前沿。我们无需注射任何外源的干细胞,我们能够仅使用内部的神经胶质细胞。我认为这个领域将继续蓬勃发展。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Pia Rivetti di Val Cervo, Roman A Romanov, Giada Spigolon et al. Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model. Nature Biotechnology, Published online 10 April 2017, doi:10.1038/nbt.3835

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