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《科学》子刊:免疫治疗新突破!新药有望治疗 5 种恶性儿童脑瘤

来源:奇点网|王新凯 2017-04-11 09:38


癌症免疫治疗

如果患了感冒,很多人都会说,多喝水过几天就好了。那如果患了癌症呢?我们的免疫系统为什么没有将「不正常」的癌细胞「正常」消灭?科学家发现,癌细胞的「狡猾」之处,在于它极善「伪装」。因此,如果能够通过某种办法,阻止癌细胞的「伪装」,也就有可能像对待感冒一样将癌症治愈。近年来,这种癌症的免疫疗法,已经成为生物科学领域的研究热点。

最近,斯坦福大学研究人员开发出的一种抗体,通过阻断癌细胞发出的「伪装」信号,引发巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。目前这个药物在动物体内被证明可以安全、有效地治疗五种恶性儿童脑瘤。最新的研究成功发表在《科学》子刊《转化医学》杂志上 [1]。

癌细胞本身作为一种变异的细胞,细胞表面的特殊蛋白,会向我们的免疫系统传递一种「吃我」的信号(对于一些老化的红细胞,也会发出这种「吃我」的自我毁灭信号)。我们身体中的免疫系统就是根据这种信号,识别出哪些是需要消灭的对象。但是大部分情况下,癌细胞都会通过「伪装」,逃避免疫系统的监视。科学家已经发现,大部分的癌细胞表面都存在一种 CD47 蛋白的过表达,包括各种实体瘤和血液肿瘤。进一步的研究发现,CD47 蛋白正是通过传递一种「不要吃我」的信号,来避免巨噬细胞的吞噬作用 [2]。


癌细胞表面的 CD47 与信号调节蛋白α相互作用,向巨噬细胞传递出“不要吃我”的信号

信号调节蛋白α(SIRPα),是 CD47 的一种重要表面受体。CD47 和 SIRPα结合后,向巨噬细胞传递出抑制信号,避免了吞噬作用的发生。CD47-SIRPα信号通路的发现,给研究癌症治疗的科学家们提供了一个具体的突破口。去年,斯坦福大学成立了一家名为 Forty Seven 的公司,专门开发阻断 CD47-SIRPα信号通路的靶向药物。成立之初,Forty Seven 公司便获得 Alphabet(谷歌母公司)和 Sutter Hill Ventures7500 万美元的风险投资 [3]。

研究人员开发的抗 CD47 抗体 Hu5F9-G4,能够阻断 CD47 蛋白与 SIRPα的结合,从而也阻断了癌细胞的「不要吃我」信号。虽然正常细胞的「不要吃我」信号通路也会被抗体阻断,但是这并不会因此而引起巨噬细胞的攻击,因为健康的细胞本身就缺乏「吃我」信号表达 [4]。而癌细胞表面的「吃我」信号,是一直就存在的,只不过在抗体 Hu5F9-G4 的作用下,就有了出头之日。


抗 CD47 抗体阻断“不要吃我”通路,引发吞噬作用

这次研究人员选取的五种恶性儿童脑瘤分别是三型髓母细胞瘤(MB)、非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)、原发性原始神经外胚层瘤(PNET)、儿童胶质母细胞瘤(GBM)和弥漫性真性脑桥神经胶质瘤(DIPG)。这五种儿童脑瘤,要么是极具侵袭性、致命性,要么是恶性程度极高、难以治疗和预后极差,常规的治疗手段往往还会对发育中的大脑造成不可预知的伤害 [5-7]。「对于许多这样的肿瘤来说,根本没有治疗的手段。」研究团队的 Samuel Cheshier 教授说,「确诊就等同于是死亡判决。」

但是研究人员通过实验发现,对于这五种儿童脑瘤,抗体 Hu5F9-G4 有着非常活跃的肿瘤杀伤效果,对肿瘤的生长和转移均表现出显着抑制。在对移植了神经胶质瘤的小鼠试验中,低剂量和高剂量 Hu5F9-G4 将小鼠的平均存活期分别从 21 天延长至 32 和 38 天 [1]。

斯坦福大学医学院 Cheshier 说:「在大脑中进行免疫治疗是一个很大的挑战,目前的一些免疫治疗方法是用 T 细胞攻击和杀死肿瘤细胞,但是这些细胞裂解所释放的内容物会进一步刺激免疫系统,引起十分严重的炎症反应。并且因为脑肿瘤被颅骨所限制,所以这种肿胀会严重影响脑功能。」而抗体 Hu5F9-G4 引发的吞噬作用,是一种先天性免疫,巨噬细胞可以完全将癌细胞吞噬,而不会像杀伤性 T 细胞治疗那样产生严重的副作用。


Samuel Cheshier 教授(图片来源:斯坦福大学官网)

实验结果同时显示,Hu5F9-G4 对正常神经祖细胞(具有分化为各种类型细胞的能力)的存活和增殖没有产生影响 [1]。这意味着,通过 Hu5F9-G4 治疗儿童脑瘤,能够避免对儿童大脑发育的不利影响。

研究人员表示,接下来他们会尝试将抗体 Hu5F9-G4 与其他癌症疗法结合使用,来最大限度地发挥其作用。

鉴于之前 Forty Seven 公司已经针对成人患者就抗体 Hu5F9-G4 进行了早期临床研究(NCT02216409),并取得了令人鼓舞的结果,抗体 Hu5F9-G4 也有望在一至两年内进入儿童脑瘤的临床试验。相信在不久的将来,抗体 Hu5F9-G4 会有更多崭露头角的机会。(生物谷 Bioon.com)

原文出处:

1.Sharareh Gholamin et al.Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors,Science Translational Medicine(2017).DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf2968.

2. Barclay A N et al. The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target,Annual review of immunology(2014).DOI: 10.1146/annurev-immunol-032713-120142. 

3.http://www.fiercebiotech.com/research/antibody-shows-promise-5-kinds-childhood-brain-cancer

4.Gardai S J et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte. Cell(2005).DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2005.08.032.

5.Maria et al. “Topical Review Article: Brainstem Glioma: I. Pathology, Clinical Features, and Therapy.” Journal of child neurology 8.2 (1993).

6.Northcott et al. “Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants.” Journal of Clinical Oncology 29.11 (2010).DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4324. 

7.Castellino, Sharon M., et al. “Developing interventions for cancer-related cognitive dysfunction in childhood cancer survivors.” Journal of the National Cancer Institute 106.8 (2014): dju186.

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