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“神药”雷帕霉素在治疗人类多种疾病上到底有多神?

来源:生物谷 2017-04-10 09:42

雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂,其是从一种生存在拉帕努伊岛上的细菌中分离出来的,最早期被研究作为低毒性的抗真菌药物,1977年研究人员发现雷帕霉素具有免疫抑制作用,1989年开始把雷帕霉素作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用。

如今随着科学家们对雷帕霉素研究的深入,他们发现这种药物还具有其它多种用途,早在2009年,研究者就发现雷帕霉素可延长雌性小鼠的寿命约15%;同时还有研究人员发现雷帕霉素有望延缓神经退化性疾病发作。那么雷帕霉素在维护人类机体健康上还扮演着什么样的角色呢?本文中小编就此进行了盘点,与各位一起学习!

【1】Science:从小鼠到人类:雷帕霉素潜在的抗衰老功能

DOI: 10.1126/science.342.6160.789

五年前,雷帕霉素(rapamycin)只是一种冷门的外来药物。它是从一种生存在拉帕努伊岛(Rapa Nui,又名复活节岛(Easter Island))上的细菌中分离出来的,曾经被用来抑制器官移植受者的免疫系统功能,并用于治疗一些肿瘤。现如今,雷帕霉素备受关注:研究者们就它能否抵抗衰老展开了激烈的辩论。

2009年,一项小鼠试验研究发现:雷帕霉素延长了小鼠的寿命,因此可能延缓了衰老过程;但是今年年初的另一项研究却对这种抗衰老效果轻描淡写。本周在线发表于《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一项新分析支持了最初的研究发现;研究者们正在对雷帕霉素进行一场小型的临床试验,这可能会首次提示我们:雷帕霉素是否能够延缓人类的衰老进程。

2009年的一项研究让雷帕霉素成为了新闻的焦点,这项研究的科学家团队包括安阿伯市密歇根大学(University of Michigan)的生物老年病学家Richard Miller及缅因州巴尔港杰克逊实验室(Jackson Laboratory)的遗传学家David Harrison在内;他们报道指出,雷帕霉素能够使小鼠的寿命延长9%到14%。这是研究者们首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期(Science,18 December 2009,p.1600)。去年,Miller、Harrison等人在后续的小鼠试验研究中发现,雷帕霉素能减缓肌腱的硬化速度和肝脏功能的退化速度,而这两个表征恰恰是衰老的两大标志。今年,另一个研究团队描述了雷帕霉素对年老小鼠心脏功能的改善效果。

【2】Aging Cell:新发现!“神药”雷帕霉素或能帮助抗衰老

DOI: 10.1111/acel.12587

最近,一项刊登在国际杂志Aging Cell上的研究报告中,来自俄勒冈州立大学的研究人员通过研究发现雷帕霉素拥有不寻常的特性,其或许能够帮助治疗机体的神经性损伤,比如阿尔兹海默病,相关研究或许能够帮助研究人员理解雷帕霉素的作用机制。

研究者Viviana Perez教授表示,本文研究或许能为我们提供一种治疗神经性疾病的新型治疗方法,目前研究人员已经鉴别出了雷帕霉素的两种作用机制,其中一种我们已经知道,另外一种新发现的机制或许能够帮助有效预防机体的神经性损伤和某些相关的疾病。雷帕霉素的价值和细胞衰老直接相关,细胞衰老是细胞变老停止繁殖的一种状态,当细胞衰老时其就会开始分泌损伤性的物质,最终导致炎症发生,而雷帕霉素能够阻断上述过程。

损伤化合物的分泌能够创造一种毒性环境,这种毒性环境称之为衰老相关的分泌表型(senescence associated secretory phenotype,SASP),有研究者认为着这或许会干扰细胞的微环境并且改变临近细胞功能的正常发挥,从而中和其组织结构和功能。

【3】Nature Communications:雷帕霉素可能用于治疗脑型疟疾

doi: 10.1038/ncomms7050

哈佛大学公共卫生学院的研究人员近期发现已被批准用于治疗其他疾病的药物也许也可以用来治疗脑型疟疾。这是因为他们新发现了在脑型疟感染的早期阶段食物摄入与疾病发展结果之间的关系,并在这个联系中确定了两种可以作为药物治疗新靶标的分子途径。

本文第一作者,遗传学和复杂疾病副教授詹姆斯·米切尔(James Mitchell)表示,长期以来我们都知道营养会影响感染性疾病的发展过程,但我们意外的发现在疟疾模型小鼠中缓慢的减少食物的摄入量竟然能迅速改善疟疾感染小鼠的发病结果,然而这项工作的真正意义是识别了意想不到的脑型疟疾发展的分子途径,从而让我们可以用现有的药物对其进行靶向治疗。

这项研究结果发表在2015年1月30日的Nature Communications上。

【4】Gut:雷帕霉素老药新用 或可抑制胰腺癌的发展

doi:10.1136/gutjnl-2013-306202

近日,刊登在国际杂志Gut上的一篇研究论文中,来自英国格拉斯格大学等处的研究人员通过研究发现了一种老药可以新用,即这种老药可以抑制某种胰腺癌的发展并且阻断其扩散。

文章中研究人员用这种老药(雷帕霉素)来治疗患胰腺癌的小鼠,此前临床试验中,当研究者给所有患者服用雷帕霉素时,并没有发现其可以有效抑制胰腺癌的发展,而在这项研究中,研究人员表示,雷帕霉素可以有效治疗因PTEN基因错误而引发的胰腺癌。当给予因PTEN突变而发生胰腺癌的小鼠雷帕霉素之后后,研究者发现雷帕霉素可以有效阻断癌细胞的扩散和发展,在某些小鼠机体中,雷帕霉素甚至可以促进肿瘤死亡。

雷帕霉素可以阻断一种名为哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)的蛋白质,mTOR可以控制细胞的生长;研究人员表示,因PTEN突变而产生的胰腺肿瘤或许依赖于mTOR而生长;在对人类机体胰腺肿瘤分析后,研究人员发现5个人中就有1人携带有错误的PTEN基因,而依赖于雷帕霉素的疗法或许会给这些风险个体带来福利。

【5】Blood:科学发现雷帕霉素治疗血液疾病的潜在新用途

doi:10.1182/blood-2013-12-546218

科学家们努力使基因治疗成为现实,目前已经解决了一个主要障碍:如何绕过一个造血干细胞的天然防御能力,有效地将抗病基因导入细胞的基因组中。在一项由斯克里普斯研究所(TSRI)副教授Bruce Torbett领导的新研究中,药物雷帕霉素(这是常用来减缓肿瘤生长,防止器官排斥)能输送治疗剂量的基因进入血干细胞,同时保持干细胞的功能。

这些发现发表在Blood杂志上,DNA中的突变导致异常细胞功能可能会引起血细胞疾病如白血病和镰状细胞贫血症。病毒通过将自己的遗传物质进入人体细胞感染人体,在基因治疗中,然而,科学家们已经开发出新的病毒载体能携带治疗基因进入细胞,而不会造成病毒病。Torbett和其他科学家已经证明,艾滋病病毒载体可以递送基因到造血干细胞。

对于疾病如白血病,DNA突变造成异常细胞的功能,有效地针对产生这些血细胞的干细胞可能是一个成功治疗的方法来阻止该疾病,并促使人体产生健康的血细胞。如果当你五岁时对你的血液干细胞进行遗传修饰,这些变化是终身的,Torbett说:此外,该基因修饰的干细胞可以发育成多种类型的细胞,贯穿整个身体提供治疗效果。

【6】JBC:雷帕霉素可预防糖尿病相关心脏并发症

doi:10.1074/jbc.M113.521062

根据弗吉尼亚联邦大学一项新的研究证实:使用低剂量以提高器官移植患者生存的药物,可以改善糖尿病动物模型代谢和心脏功能障碍。

由于2型糖尿病患者的数量大量增多,预计在未来20年会增加一倍,研究人员正在努力分析糖尿病和心脏疾病之间的关系,以确定新的药物靶点的分子。糖尿病与心脏发作有关,空腹血糖升高患者心脏发作之后死亡风险增加三倍。

公布在Journal of Biological Chemistry杂志上这项研究中,研究人员报告说,用于提高器官移植患者生存的抗生素雷帕霉素,可以预防动物模型2型糖尿病相关的心脏并发症。

【7】Science:雷帕霉素可中止一种罕见的婴幼儿疾病

DOI: 10.1126/science.1244360

据一项新的研究报道,一种影响婴幼儿的罕见的神经退行性病变的致命性影响可在一种现有药物的帮助下而推迟发生。

Leigh综合征源自一种会破坏线粒体的突变;线粒体是细胞产生能量的细胞器。一个出生时带有这种突变的孩子常常会在一年内出现Leigh综合征的衰弱的症状--并在此后仅数年内就死亡。

尽管不存在治愈Leigh综合征的方法,先前的研究显示,具有类似这样疾病的线粒体缺陷的酵母菌会在阻断mTOR通路——该通路已知会促成一系列的疾病——的信号转导时存活较长的时间。这使得Simon C. Johnson及其同事开始探索当他们在一个Leigh综合征的小鼠模型中抑制mTOR信号转导时会发生什么情况。

【8】Cell:研究者揭示雷帕霉素减缓癌细胞生长的分子机制

doi:10.1016/j.cell.2013.04.035

近日,刊登在国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中,来自蒙特利尔大学的研究者通过研究发现了一种新型的分子机制,即可以将减缓某些癌症的恶化以及异常疾病的发展,研究者揭示了其发现抗癌、抗增生药物雷帕霉素来减缓或者抑制细胞进行分裂的分子机制。

研究者Stephen Michnick博士表示,正常情况下细胞可以监测营养物质的有效性,并且减缓或者加速其生长分裂。营养物质的一个关键“监测物”是一种名为TOR的雷帕霉素靶点蛋白(TOR),我们并不知道这种靶点蛋白如何产生下游信号来控制细胞生长。在研究中我们很奇怪地发现,TOR可以与一个回路连接上,而这个回路可以控制细胞分裂从而来调节RNA信使分子,而后者是编码关键细胞循环调节子B-细胞周期蛋白的。

【9】Nature:免疫抑制药物雷帕霉素有望延缓神经退化性疾病发作

doi: 10.1038/nature11508

用来阻止移植物排斥的药物雷帕霉素(rapamycin)可能能够延缓诸如阿尔茨海默病和帕金森病之类的神经退化性疾病的发作。这是刊登在Nature期刊上的一项研究的主要结论。这项研究是由来自西班牙贝尔维治生物医学研究院和意大利的里雅斯特大学国际高等研究学院的研究人员共同完成的。

5年前,贝尔维治生物医学研究院神经病理学小组负责人Isidro Ferrer博士和来自的里雅斯特大学国际高等研究学院的研究人员开始合作开展研究。当时他们观察到帕金森病人缺乏UCHL1蛋白,不过在那时,他们不知道导致这种缺乏的机制是什么。为此,他们重点研究多巴胺能神经元如何参与帕金森病产生。

最为常见的假设是DNA序列片段通过mRNA分子编码一种蛋白。与这种假设相反的是,研究人员发现它反向发生作用。他们发现这种蛋白与它的镜像蛋白(mirror protein)存在平衡:这两种蛋白具有相反的构象,而且它们彼此是相互控制着的。如果镜像蛋白位于细胞核中,那么它不与这种蛋白相互租用,但是如果它在细胞质中,那么它们彼此之间发生相互作用。

【10】Cell Stem Cell:揭示雷帕霉素可阻止癌症病人放疗所产生的有害副作用

doi:10.1016/j.stem.2012.06.007

放射治疗是用于治疗癌症最普遍的一种疗法,但是这种疗法常常会对正常组织带来损伤,而且容易导致患者的虚弱表现。近日,刊登在国际著名杂志Cell Stem Cell上的研究表明,一种称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的系列药物(mTOR)抑制子可以通过保护用于修复组织的正常干细胞,来阻止小鼠由于辐射诱发所致的组织损伤。

研究者Silvio表示,我们的研究发现为开发新的预防疗法带来了帮助,进行发射治疗的癌症病人经常会发生严重的疼痛状况,称为粘膜炎,就是口腔的软组织肿胀,这就使得病人不能进食,他们不得不用阿片样药物来镇痛。放射疗法也会通过减少用于修复损伤组织的干细胞来使患者机体更加虚弱。

这项研究中,研究者发现mTOR抑制剂-雷帕霉素可以保护正常个体的口腔上皮干细胞避免由于放疗所引发的死亡以及DNA损伤,可以明显延长正常干细胞的存活时间。雷帕霉素可以通过阻止有害分子-活性氧的积累来施展这种保护效应。研究表明,在放疗期间接受雷帕霉素的小鼠明显不会产生粘膜炎。

【11】Science:美国科学家破解雷帕霉素双重性质之谜

doi:10.1126/science.1215135

宾夕法尼亚大学的科学家们研究破解了雷帕霉素双重性质之谜。 相关研究结果发表于2012年3月30日出版的《Science》期刊上。

早在2009年,人们发现雷帕霉素可延长雌性小鼠的寿命约15%及雄性小鼠的寿命10%。 但是,该药也在啮齿类动物中引起了许多代谢问题,如葡萄糖耐受不良及胰岛素抵抗。 现在,研究人员终于厘清了该药的有益的作用——即会延长某些生物的寿命——和该药负面的代谢效应。

Dudley Lamming及其同事们用转基因小鼠做实验发现,雷帕霉素不但抑制了一种叫做mTORC1的蛋白激酶以产生其延长生命的效应,而且它还破坏了一个叫做mTORC2的相关的复合物。

【12】J Cell Sci:雷帕霉素靶蛋白在癌症及再生医学中的重要作用

doi:10.1242/jcs.104711

近日,来自加利福尼亚大学的研究者表示,众所周知,扁虫有再生细胞的能力可以为我们治疗癌症以及再生医学如何更好地对疾病打靶提供很多理论依据,刊登在杂志Journal of Cell Science上的文章中,研究者指出了一种在人类和其它哺乳动物中所发现的一种由雷帕霉素靶蛋白质(TOR)所介导的信号通路,这种信号分子对于涡虫特有的组织再生至关重要,使该蛋白失活可以阻止涡虫再生,因此这就给我们了一个启示,如果在人类细胞中破坏此蛋白,便可以阻止癌细胞的增殖。

研究者Oviedo表示,这将给我们提供了一个模型,我们可以利用操作这个信号分子通路来学习干细胞的某些行为,另外研究者所发现的TOR蛋白(雷帕霉素靶蛋白)在癌症、衰老以及疾病恶化等疾病中扮演着重要的角色,但是具体作用机制并不清楚。Oviedo博士的实验室准备用涡虫(planaria)来研究解决相关问题,由于长时间科学界觉得涡虫并没有太高的科研价值,但是现在涡虫这种扁形虫却在理解干细胞的角色上至关重要,涡虫有自我组织修复的能力,这种能力却是空前的,而且这种修复可以帮助抵御癌症和退行性疾病,基于以上理论只是,研究者们破坏了涡虫中的TOR蛋白,并且将涡虫部分截肢,典型的情况下,涡虫可以进行自我修复。(生物谷Bioon.com)

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