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Cell Stem Cell:新型干细胞药物筛选系统或可精准寻找他汀类药物替代制剂

来源:生物谷 2017-04-10 09:42

图片来源:medicalxpress.com

2017年4月10日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,来自南卡罗来纳医科大学的研究人员通过研究发现,一类治疗心力衰竭的药物或许能够明显降低对他汀类药物无反应的患者机体中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的水平,相关研究刊登于国际杂志Cell Stem Cell上,文章中,研究者发现,强心苷(cardiac glycosides)能够降低肝脏样细胞中LDL前体的水平,而通常摄入强心苷的心力衰竭患者机体中LDL的水平较低。

并不是每个高LDL胆固醇的个体都会对他汀类药物产生反应,他汀类药物能够增加细胞表面受体的水平,而这种受体能够从血液中移除LDL胆固醇,然而他汀类药物并不会在患家族性高胆固醇血症(FH)的患者机体中发挥作用,FH患者机体中通常细胞表面受体会出现一种罕见突变,同时FH患者机体中有着较高的胆固醇水平,而且其会在40岁时死于心血管疾病,当前治疗FH的药物会诱发脂肪肝,治疗该病的最好疗法就是进行肝脏移植。

研究者Stephen A. Duncan表示,我们开发了一种新型药物筛选系统,其能够鉴别出替代他汀类药物的新型药物,本文研究中我们重点对载脂蛋白B(ApoB)进行了研究,ApoB是肝脏细胞用来制造LDL的特殊分子,通常在FH患者机体中处于正常水平,而降低ApoB的药物或许能够潜在降低胆固醇的水平,而这并不依赖于FH患者及其它高胆固醇形式患者机体中的LDL受体。

FH是检测他汀类药物替代药物的最佳模型,然而罕见的FH病例也就意味着患者体内特殊的肝脏细胞是非常稀缺的,文章中研究者从国家心肺血液研究所的罕见疾病患者机体中获取了特殊的皮肤细胞,随后研究人员利用这些皮肤细胞制造出了多潜能干细胞,当进行培养时这些干细胞就能够不断加倍繁殖,这就表明,利用单一FH患者机体中可修饰的皮肤细胞就能够为研究人员提供保持突变的肝脏样细胞的可持续来源。

研究者利用SPECTRUM药物文库来处理肝脏样细胞,该文库中收集了2300种药物制剂,其中很多药物制剂都已经进入到了临床试验阶段,让研究者不可思议的是,他们最终在文库中发现了9种强心苷制剂,有些广泛用于治疗心力衰竭,能够降低FH患者机体肝脏样细胞的ApoB水平,主要表现为乌本甙降低23%、地高辛降低38%以及芰皂素降低73%。在后期研究中,这些制剂还能够降低人类肝脏细胞中的ApoB水平,而且还能够降低工程化小鼠机体肝脏细胞中30%的ApoB水平,分子检测结果表明,苷类制剂能够缩短ApoB分子的寿命,从部分来讲其能够增加该分子被降解的速度。

每个人都需要ApoB水平来制造LDL胆固醇,有证据表明强心甙能够潜在地在高胆固醇水平的患者机体中发挥作用,为了深入阐明其中所涉及的机制,研究人员仔细寻找了利用强心苷治疗心力衰竭的患者进行治疗的5000多条治疗记录,平均来讲,相比其它药物而言,摄入强心苷(减少至9mg/dL)或他汀类药物(减少至14mg/dL)后就能够降低患者机体中LDL胆固醇的水平,但在摄入血管紧张素转化酶抑制药的患者机体中研究者却并未发现LDL胆固醇水平的差异,血管紧张素转化酶抑制药是另一种心力衰竭药物。

本文研究首次提供证据表明,强心苷或许能够潜在通过促进ApoB的降解来降低患者机体LDL胆固醇的水平,这并不依赖于LDL的受体,而这完全不同于他汀类药物的作用机制。当然研究者并不清楚,是否强心苷制剂能够降低非心力衰竭或其它使用剂量患者机体中的LDL胆固醇的水平;强心苷或许能够缩小心力衰竭疗法的效力范围,而且其还有一定毒性;然而强心苷却可以为FH患者提供廉价挽救生命的治疗选择;地高辛作为最常见的强心苷制剂,心力衰竭患者每天花费还不到1美元。此外,低剂量的强心苷制剂或许还能够为他汀类药物使用者带来额外的效益。

最后研究者Duncan表示,目前在市场上利用干细胞来对药物进行筛选是一种非常创新的方式,其能够更深入地帮助调查罕见肝脏疾病的疗法;目前进行肝脏移植供不应求,而利用干细胞模型就可以在培养皿中制造大量肝脏细胞,而这不仅能够帮助科学家们研究相关疾病,还能够进行特殊药物的筛选更好地治疗疾病。(生物谷Bioon.com)

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原始出处:

Max A. Cayo, Sunil K. Mallanna, Francesca Di Furio, et al. A Drug Screen using Human ipsC-Derived Hepatocyte-like Cells Reveals Cardiac Glycosides as a Potential Treatment for Hypercholesterolemia. Cell Stem Cell (2017). DOI: 10.1016/j.stem.2017.01.011.

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