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Nature子刊:颠覆1型糖尿病的长期认知!有望开启糖尿病研究新篇章!

  1. 糖尿病
  2. 血糖
  3. 葡萄糖
  4. 胰岛素
  5. IHoP
  6. 自身免疫

来源:生物谷 2017-04-09 13:19

1型糖尿病(T1D)病人制造太多的IHoP。此外,针对小鼠和人类开展的实验证实降低IHoP水平恢复血糖控制和增加胰腺中产生胰岛素的β细胞数量。可能最为重要的是,病人血液中存在过量的IHoP,这就使得它成为T1D的一种潜在新的生物标志物。

图片左边表明在1型糖尿病中,胰岛中的β细胞遭受破坏和剔除。

2017年4月9日/生物谷BIOON/---很难改变科学中根深蒂固的观点。

蛋白是遗传物质。

基因是连续的和不会移动的。

人类基因组拥有12万个基因;不,8万个基因;不,6万个基因;不,20325个基因。

美国佛罗里达大学儿科干细胞研究与肝脏疾病儿童健康研究所主任Bryon Petersen博士处于一种挑战教条的不安境地。他很清楚地知道这一点。他的发现提示着1型糖尿病(type 1 diabetes, T1D)在起源上可能并不是由自身免疫反应直接造成的,而且追踪血液中的葡萄糖(即血糖)可能并不是控制这种疾病的唯一方法。

他的团队近期在Laboratory Investigation期刊上发表了一篇标题为“Suppression of islet homeostasis protein thwarts diabetes mellitus progression”的论文。该团队发现了一种不为人所知的分子:胰岛稳态蛋白(islet homeostasis protein, IHoP)。

T1D病人制造太多的IHoP。此外,针对小鼠和人类开展的实验证实降低IHoP水平恢复血糖控制和增加胰腺中产生胰岛素的β细胞数量。可能最为重要的是,病人血液中存在过量的IHoP,这就使得它成为T1D的一种潜在新的生物标志物

胰腺结构

胰腺的外分泌部分分泌酶到小肠的消化液中。这对糖尿病并不是重要的。胰腺的内分泌部分由被称作胰岛的细胞蔟组成。胰岛容纳着4种类型的细胞。大约15%~20%的胰岛细胞是释放胰高血糖素的α细胞。这种激素通过促进肝脏降解储存的糖原(glycogen)和将氨基酸等非糖类物质转化为更多的葡萄糖来提高血糖的水平。

胰岛中更加丰富的β细胞产生一种不同的激素,即胰岛素。它抵抗胰高血糖素,促进肝脏将葡萄糖分子转化为糖原,并且阻止其他的营养物转化为葡萄糖。胰岛素也促进携带胰岛素受体的细胞摄取血液中的葡萄糖。这就是为何锻炼促进骨骼肌摄取葡萄糖,降低它在血液中的水平。糖尿病病人充分意识到这种效应。

IHoP促进胰高血糖素合成,因此这会抵抗胰岛素的功能。这项新的研究证实利用RNA干扰(RNAi)抑制糖尿病小鼠体内的IHoP基因表达会使得葡萄糖水平正常化。

随着T1D病人的β细胞死亡,这些病人胰腺中的α细胞比例增加了很多。人们认为这会触发被广泛认为是这种疾病的主要病因的自身免疫攻击。但是Petersen博士的这项研究提示着自身免疫可能是继发效应(secondary effect),而且这可能在诊断、监控和治疗这种疾病中具有临床意义。

自身免疫是间接的?

人们广泛认为1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫疾病。Petersen博士的这项研究在此之前遭受一长串顶级期刊的拒绝接收,这就是为何他认为花了5年的时间才让他的研究接收发布。他和他的合作者们挑战了这一常规的看法:攻击β细胞的自身抗体触发T1D。这些自身抗体确实如此,但是是间接的。

Petersen博士说,“我们的研究在糖尿病研究人员圈子引发恐慌,这是因为IHoP解释了大量的他们一直不能够解释的东西。T1D并不是一种自身免疫疾病。”

IHoP水平显著增加与产生胰岛素的β细胞遭受的自身免疫破坏之间存在的关联可能在于IHoP类似于蛋白plastin。众所周知,plastin结合到活化的T细胞(一种免疫细胞)的细胞骨架上,促进这些细胞迁移。IHoP可能发挥着同样的作用,这看起来像是自身免疫,这是因为活化的T细胞是免疫反应的一部分。

沉默IHoP会在35多周的时间里阻止这些破坏性的免疫细胞进入小鼠的胰岛中。Petersen博士的这项研究利用老式的跷跷板描述发生了什么。IHoP水平增加破坏平衡,因此胰高血糖素水平增加,胰岛素水平下降,结果糖尿病产生了。沉默IHoP会让这种跷跷板恢复平衡。但是阻断IHoP必须在这种疾病过程的早期发生,这样才能及时地阻止胰岛破坏,使得胰腺能够愈合和开始再次产生胰岛素。

这一发现并不只是改变将T1D视作为一种自身免疫疾病的长期观点;它具有潜在的临床重要性。

Petersen博士解释道,“IHoP发挥着3种作用:首先,也就是最重要的是,它为理解这种疾病提供新的研究途径;其次,针对新确诊的病人,我们具有一种开发潜在药物/疗法的新靶标;最后,它给这个领域提供一种新的生物标志物,从而可能提供更早的诊断,这意味着更好的治疗机会。”

不过,他承认我们对自身免疫仍然知之甚少。他将自身免疫称作为“一系列不幸的异常免疫反应,凭借这些异常的免疫反应,有机体攻击它自己的健康细胞和组织,这经常会导致疾病产生。”它是免疫反应发生差错,但是可能不是随机发生的。Petersen博士指出,“也许这些异常的免疫反应与其说是攻击‘自我’,还不如说是对一种导致抗原呈递细胞激活因而造成T细胞反应的事件作出的继发反应,这就给人提供自身免疫存在的印象。”

糖尿病是医学历史上的一个重要的篇章:从1920年代早期加拿大多伦多大学的Frederick Banting和他的医学生Charles Best揭示出最初被命名为isletin的胰岛素的实验,到40年后的胰岛素泵和胰岛移植,到再过6年后利用重组DNA技术产生的首个药物。

很可能IHoP将是1型糖尿病历史上的下一个篇章。(生物谷 Bioon.com)

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参考资料:

A New View of Diabetes?

Seh-Hoon Oh, Marda L Jorgensen, Clive H Wasserfall et al. Suppression of islet homeostasis protein thwarts diabetes mellitus progression. Laboratory Investigation, 20 February 2017, doi:10.1038/labinvest.2017.15

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