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Science子刊:绘制趋化因子相互作用组,确保精确干预急性炎症和慢性炎症

来源:生物谷 2017-04-09 09:51


图片来自Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aah6650

2017年4月9日/生物谷BIOON/---被称作趋化因子的信号分子经常协力招募特定的免疫细胞到组织损伤位点。在一项新的研究中,来自德国慕尼黑大学的研究人员通过系统性地分析它们的相互作用,发现用于开发新疗法的潜在靶标。相关研究结果发表在2017年4月5日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Chemokine interactome mapping enables tailored intervention in acute and chronic inflammation”。

趋化因子是小分子信号蛋白,起着吸引特定细胞的作用:招募它们到体内需要它们的部位。大多数趋化因子作用于免疫系统的细胞表面上,招募它们到损伤或感染位点。这些细胞通过追踪组织中的趋化因子浓度上升而到达靶位点,这一过程被称作趋化作用。因此,趋化因子参与启动和调节急性组织损伤或代谢不平衡触发的炎性反应。比如,趋化因子密切参与动脉粥样硬化的病变过程。在动脉粥样硬化中,富含脂质的巨噬细胞的局部浸润和富含脂肪的碎片堆积能够形成阻塞动脉中的血液流动的斑块。这些斑块本身就是慢性炎性反应的产物。

如今,在这项研究中,慕尼黑大学的Christian Weber教授和Philipp von Hundelshausen博士报道了有史以来对单个趋化因子之间的直接相互作用的系统性调查的结果,并且描述了它们的生物学效应。

不同的趋化因子彼此之间相互结合形成所谓的异源二聚体,也就是由两种显著不同的亚基组成的功能单元,而且这些相互作用可能增强或削弱它们的功能。这就使得趋化因子异源二聚体成为开发医治急性炎症和慢性炎症的新疗法的药物靶标。Weber解释道,“然而,在此之前,仅有一种趋化因子异源二聚体得到足够好的描述而允许在治疗性干预下利用合成肽靶向它。在这种情形下,这种异源二聚体会加剧招募单核细胞,从而促进动脉粥样硬化在血管壁中的炎性位点上产生。”

如今,Weber和他的合作者们首次系统性地筛选了50种左右的已知的趋化因子的所有两两组合,以便确定哪些组合能够形成异源二聚体。他们鉴定出具有功能重要性的而且在治疗目的上是潜在可靶向的组合。利用一组研究结构-功能关系的分析方法和一组作为实验模型的转基因小鼠品种,他们发现在炎性反应过程中分泌出的趋化因子特别容易彼此间形成异源二聚体。再者,他们能够证实这些结合相互作用能够分为两种结构类型:CC异源二聚体和CXC异源二聚体。von Hundelshausen说,“我们的结果也证实这两种结构类型发挥着不同的功能。CC异源二聚体具有更加强效的趋化效应,而且在小鼠模型中,它们促进肺部急性炎症和动脉粥样硬化。另一方面,CXC异源二聚体抑制趋化性。因此,趋化因子异源二聚体的形成能够让有机体调整趋化因子活性的整体水平。”

Weber说,“在我们的研究过程中,我们能够证实特殊设计的合成肽选择性地抑制CC异源二聚体促进动脉粥样硬化和肺部急性炎症产生的能力,或者模拟CXC异源二聚体抑制血小板聚集因而限制血栓形成风险的能力。”因此,合适设计的肽可能成为开发新的抗炎性化合物和抗血小板化合物同时不会产生副作用的基础。(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Philipp von Hundelshausen, Stijn M. Agten, Veit Eckardt et al. Chemokine interactome mapping enables tailored intervention in acute and chronic inflammation. Science Translational Medicine, 05 Apr 2017, 9(384):eaah6650, doi:10.1126/scitranslmed.aah6650

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