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除了促癌作用之外,乳酸还有哪些功能?

来源:生物谷 2017-04-10 20:36

2017年4月9日/生物谷BIOON/---1780年,来自瑞典的化学家Carl Wilhelm Scheele发现了乳酸盐。乳酸盐可以在机体中自发产生,比如当我们肌肉处于工作状态下就会产生乳酸盐。

几十年来,乳酸都是运动医学领域的研究重点,它被描述成一种在经历了锻炼之后会积累在组织或血液中的可怕的代谢副产物,从而导致肌肉僵化并影响运动员的成绩。

在发酵过程中乳酸脱氢酶将丙酮酸转换为左旋乳酸。在一般的新陈代谢和运动中乳酸不断被产生,但是其浓度一般不会上升。只有在乳酸产生过程加快,乳酸无法被及时运走时其浓度才会提高。乳酸运输速度由一系列因素影响,其中包括单羧基转运体、乳酸脱氢酶的浓度和异构体形式、组织的氧化能力。一般来说血液中的乳酸浓度在不运动时为1-2mmol/L,在强烈运动时可以上升到20mmol/L。

近年来,有研究人员发现乳酸会促进癌症产生和脑膜炎致病菌传播。基于此,小编针对乳酸功能的研究进行一盘梳理,以飨读者。

1.PLoS Genet:乳酸又一大罪---促进脑膜炎致病菌的传播
doi:10.1371/journal.ppat.1006251
跟据一项发表在PLOS Pathogens上的新研究,上喉咙产生的乳酸可能会促进脑膜炎致病细菌脱离原组织传播到全身。

这项研究由瑞典斯德哥尔摩大学Sara Sigurlásdóttir及其同事完成,他们关注了生活在10-35%的人群的上呼吸道中的细菌脑膜炎双球菌。正常情况下,脑膜炎双球菌是无害的,但是它有时会侵入身体导致脑膜炎和血液感染。

有害的脑膜炎双球菌感染有两个步骤:首先,细菌在上喉咙形成小的克隆,然后这些小克隆会快速传播,入侵喉咙的粘膜组织并进入血液。然而我们对这个传播的过程却知之甚少。

由Ann-Beth Jonsson教授领导的Sigurlásdóttir及其团队猜想脑膜炎双球菌的传播过程可能由人体细胞产生的某种物质导致。为了找到这种物质,他们使用了活细胞成像,发现脑膜炎双球菌传播并不需要直接与人细胞接触:人体细胞产生的一些物质足以导致传播。进一步的实验确定了促进传播的分子:乳酸,人体糖酵解过程的一个副产物,成为了头号“犯罪嫌疑人”。随后,研究人员确定了乳酸会促进克隆的传播,同时还发现乳酸并不会被脑膜炎双球菌代谢,这意味着乳酸仅仅是一个信号分子。

基于这些发现,研究人员推测脑膜炎双球菌会对高浓度的乳酸做出反应。关于乳酸对脑膜炎双球菌感染的作用的进一步研究将帮助人们了解无害的脑膜炎双球菌是如何入侵身体的。

2.Carcinogenesis:乳酸不仅是运动员的“死神”,还是癌症的推动者
doi:10.1093/carcin/bgw127

如今发表在《Carcinogenesis》杂志上的一篇文章则揭示了乳酸的另外一种影响,它能够促进癌症的恶化与扩散。研究者们称,他们的研究能够帮助解释为什么经常运动的人得癌症的几率会相对较低,这正是由于他们身体代谢乳糖的能力相对较强。

早在1923年,德国诺贝尔奖获得者Otto Warburg就曾经观察到癌细胞相对于正常细胞摄入糖类的水平明显较高,而它们将其转化为ATP的能力却明显偏低,反而会产生大量的乳酸副产物。这一现象被称为"Warburg效应",而如今这篇文章解释了其中的原因,其中包括乳糖在肿瘤血管生成中的作用,它在干扰机体抗癌症免疫反应中的作用,创造酸性环境从而帮助肿瘤扩增的机制以及乳糖调节三种癌症相关转录因子(HIF-1,cMYC,以及 p53)的分子机制。

对于健康的人来说,机体会将残留的乳糖转化为有用的产物,比如给大脑、肌肉、器官等功能,避免其过度的积累。而在癌症中,这一有益的循坏被打破了。San Millan猜想,虽然经常运动的人得癌症的几率会较低,这一部分是由于机体清除乳糖的能力较高。但不健康的生活方式以及过量的糖类摄入也会导致乳糖的堆积,从而引起代谢的紊乱以及癌症的发生。

3.Cell Metab:星形细胞和神经元细胞间或存在乳酸盐的交换
doi:10.1016/j.cmet.2015.10.010
神经细胞可以利用葡萄糖和乳酸盐来满足其高能量的需求,近日,苏黎世大学的科学家发现了新的证据,他们首次在完整的小鼠大脑中找到证据证实了不同大脑细胞间存在乳酸盐的交换,而这一研究证实了一个20多年的科学家假设。

相比其它器官而言,人类大脑具有最高的能量需求,而神经细胞的能量供给以及乳酸盐的特殊角色让科学家们研究了很多年,一项20世纪90年代的假设认为星形细胞和神经元细胞之间存在一种较好地协作关系,而这也是大脑能量代谢的基础。星形细胞可以产生乳酸盐,产生的乳酸盐可以流向神经元来满足高能量的需求,由于缺少一定的实验技术,研究者们并不清楚是否星形细胞和神经元细胞之间存在乳酸盐的交换,而这项研究中研究人员就发现,在星形细胞和神经元细胞间存在一种明显的乳酸盐梯度。

机体细胞中乳酸盐的进出具有浓度依赖性,而且可以通过一种特殊的乳酸盐转运蛋白(单羧酸转运蛋白,MCT)来介导,而特定转运蛋白的典型特性就是反式加速度,MCTs可以成像形成类似于大型购物中心的十字形旋转门,当更多人进进出出时就会加速门的运转速度;研究者正是利用了这一特性才加速了十字形旋转门的运转速度。通过增加细胞外丙酮酸盐的浓度,研究者们就刺激了乳酸盐的向外运输,更有意思的是,乳酸盐的水平仅在星形细胞中改变而并不会在神经元中改变。

目前科学家们就可用新型的荧光蛋白来结合乳酸盐,从而改变荧光分子释放的光量,利用这种方法研究者就可以测定单一细胞中的乳酸盐浓度,同时就可以在麻醉小鼠的大脑神经元或星形细胞中表达乳酸盐受体,并且测定荧光随着特殊双光子显微镜的改变情况。此前科学家们认为神经元可以对乳酸盐代谢,而本文研究中研究者证明了这一假设,这对于理解多种大脑疾病的发生以及开发新型疗法提供了思路,当然也帮助科学家们更清楚地理解了大脑能量代谢的精细过程。

4.Cell:乳酸诱导低氧应答 促进细胞生长
doi:10.1016/j.cell.2015.03.011

近日,著名国际学术期刊cell在线发表了韩国科学家的一项最新研究进展,他们发现在低氧条件下,细胞内乳酸合成会增加,乳酸的积累导致氧调节蛋白NDRG3稳定,进而激活Raf-ERK信号途径,促进血管生成和细胞生长。

氧气平衡对于多细胞生物的正常生理功能发挥具有重要作用,但在多种应激状态和病理性低氧情况下,生物需要通过诱导低氧应答反应适应恶劣环境并维持存活。许多科学家对利用低氧诱导因子(HIF)调节低氧应答过程进行了大量研究,该过程已经了解的比较清楚,但有大量证据表明HIF非依赖性机制也参与低氧应答过程,并发挥重要生理作用。

在该项研究中,研究人员发现了一种依赖于乳酸积累的低氧应答过程,在低氧条件下,乳酸的合成会增加。NDRG3是一种新发现的氧调节蛋白, 期会在正常氧浓度下会通过PHD2/VHL依赖性途径发生降解,但在低氧情况下,能够通过与积累的乳酸结合避免降解过程的发生。而这种稳定的NDRG3会与c-Raf结合,介导低氧诱导的Raf-ERK途径激活,促进血管生成和细胞生长。抑制细胞内的乳酸合成能够消除NDRG3介导的低氧应答。

5.PNAS:乳酸盐可有效增强大脑记忆
doi:10.1073/pnas.1322912111
近日,一篇发表在国际杂志PNAS上的研究论文中,来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)的研究人员通过研究揭示了葡萄糖衍生物激活记忆受体的分子机制。

我们每个人都知道,神经元是大脑运作的关键,但是其并不是大脑的所有,大脑中有一种名为星形细胞的细胞,其在学习和记忆过程中也非常重要;研究者表示,星形细胞产生的乳酸盐或许可以加速大脑的记忆过程,这项研究为研究人员揭示个体的认知和记忆障碍甚至是精神疾病比如抑郁症提供了新型线索。

早在2011年的时候,研究者发表在国际著名杂志Cell上的研究论文就揭示了乳酸盐的关键作用,Pierre Magistretti教授说道,在体内当乳酸盐从星形细胞转移到神经元的过程被阻断时,个体大脑记忆的过程就被阻断了。乳酸盐为大脑提供的不仅仅是能量,其还可以作为谷氨酸盐受体的缓和器,即神经系统最初的神经递质。

文章中,研究者将小鼠神经元暴露于多种物质中,并且对涉及大脑记忆的基因的表达效应进行测定,结果显示,葡萄糖和丙酮酸盐并不引发任何效应,而从另一个角度来讲乳酸盐的补充则会激活参与大脑记忆相关的大脑可塑性的四个基因的表达。

那么是否我们可以利用乳酸盐补充剂来增强大脑记忆呢?研究者随后进行了一项人工乳酸盐添加剂相关效应的实验,Magistretti教授说道,我们发现了一系列可以使得星形细胞产生更多乳酸盐的分子,如今我们在研究是否可以利用它们来缓解个体的认知缺陷和记忆障碍。这项研究中我们发现了乳酸盐的抗抑郁效应,这就为后期开发新型疗法来治疗个体的精神障碍疾病提供了新的思路和线索。

6.Nat Commun:揭示乳酸盐调节大脑神经信号网络的分子机制
doi:10.1038/ncomms4284

近日,来自布里斯托大学和伦敦大学的研究人员通过研究发现了一种调节机体神经激素的未知机制,该神经激素对机体运动机能、压力反应、血压控制、疼痛和食欲具有关键性的作用,相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上,该研究或可帮助科学家设计新型药物来抵御机体出现的健康问题。

文章中,研究者发现了一种乳酸盐(本质为乳酸)可以促使大脑细胞释放更多的去甲肾上腺素,去甲肾上腺素是一种神经递质,其对于维持大脑功能非常关键,缺失去甲肾上腺素的个体很难苏醒而且对任何事物的注意力都不集中。肌肉的消耗可以促使乳酸盐产生,从而加强锻炼和精神健康之间的关系。

这项研究中研究者发现了乳酸盐作为大脑细胞间信号的次级功能,研究者发现大脑中存在一种乳酸盐受体,其存在于去甲肾上腺素细胞中来促进这些细胞对乳酸盐敏感。

研究者Sergey Kasparov教授表示,我们的研究揭示了乳酸盐具有多种角色,其不光可以作为能量提供者,也可以作为神经元之间的信号来帮助机体释放更多的去甲肾上腺素。下一步研究者希望通过研究发现介导该效应之间的受体,这将帮助研究者更好地设计新药来阻断或者刺激该过程;如果可以调节去甲肾上腺素的释放,那么对于日后治疗严重的疾病,比如高血压、抑郁等来说将是非常重要的。

7.PNAS:乳酸浓度可能检测大脑衰老
doi:10.1073/pnas.1008189107
一项对小鼠的研究发现,科学家终于有可能通过测量大脑的乳酸浓度从而监测衰老的进程。科学家长久以来怀疑,线粒体DNA(mtDNA)的逐渐损坏导致了衰老。线粒体DNA(mtDNA)是从食物中制造能量所需的遗传物质。此前的研究已经把人类线粒体DNA(mtDNA)的突变与中枢神经系统的衰老相关疾病(如阿兹海默病和帕金森病)联系了起来。Lars Olson及其同事调查了这种理论,方法是检查了正常和过早衰老的小鼠的大脑的代谢过程。

这组科学家发现线粒体DNA(mtDNA)机能障碍引发了小鼠大脑的一种代谢变化,它可能改变控制乳酸形成的特定基因的表达。这组作者说,这种变化导致了大脑乳酸浓度增加,利用非侵入式成像技术可能探测到它。这组作者说,这些发现还提示乳酸浓度的上升在其他衰老指标之前出现,而未来的研究可能使用乳酸浓度探测中枢神经系统的与衰老有关的疾病。

8.光合细菌经基因改造能产生单糖和乳酸
doi:10.1128/AEM.01617-10
美国哈佛大学维斯生物启迪工程研究所和哈佛医学院的研究人员表示,光合细菌进行基因工程改造后能够产生单糖和乳酸,利用该项研究成果有望开发出新的环保型生产日用化工产品的方法。相关研究刊登在新出版的Applied and Environmental Microbiology期刊上,论文标题为“Engineering Cyanobacteria To Synthesize and Export Hydrophilic Products”。

光合细菌(PSB)是一种能进行光合作用而不产氧的特殊生理类群原核生物的总称,是一种典型的水圈微生物,广泛分布于海洋或淡水环境中。PSB作为一种特殊营养(促进生长、抗病因子及高效率净化活水)和特殊细菌已在畜牧、水产、环保、农业上进行应用试验。

维斯研究所的资深科学家Jeffrey C. Way博士表示:“我们的研究主要是利用转基因技术让微生物按照我们的要求来工作,此次是生产食物添加剂。这些发现在人类社会走向绿色经济过程中具有十分重要的现实意义。”

9.第四军医大学专家证实癌症元凶—D-乳酸
doi:10.3969/j.issn.1672-4992.2017.05.010

最近由第四军医大学的专家研究团队证实癌细胞中产生大量的乳酸属于D-乳酸。该团队通过对50例早期乳腺癌患者临床资料分析及外周血D-乳酸检测,分析早期乳腺癌患者D-乳酸水平在早期诊断中的意义。在同期的实验数据还表明在肺癌患者血清中D-乳酸水平同样比正常组高。研究得出结论,血清D-乳酸水平增高可能是乳腺癌肿瘤发生的一个早期事件。这为乳腺癌患者早期诊断和治疗提供了新的思路。

这一研究结论在学术刊物《现代肿瘤医学》杂志第215期上公开发表。

10.Nat Chem Biol:癌细胞依靠乳酸飞速生长
doi:10.1038/nchembio.2172
正常的细胞能吸收血糖(即血液中的葡萄糖),进而通过分解获取能量。这一过程包含了两个阶段:首先在细胞质中进行,接着在线粒体内进行。

一般说来,正常细胞在线粒体阶段会产生大量的能量,以补偿细胞在细胞质阶段高速运转而损失的能量,同时还会分解葡萄糖,迅速分泌大量的乳酸。乳酸是葡萄糖没有进行完全吸收的一种产物,人们通常认为乳酸没什么用。

通过对乳酸进行研究,华盛顿大学圣路易斯分校化学系副教授Gary J. Patti及其团队发现癌细胞控制其能量产生的方式与想象中的不太一样。癌细胞可以将没有什么用的乳酸导入进能提取剩余葡萄糖的线粒体中。

由于该研究的结果相当惊人,因此整个研究团队又开展了一系列的实验以确认乳酸是真的被导入进了线粒体中。可以说,这些实验不仅确认了乳酸能被导入线粒体中,还证明了线粒体中的一种酶使乳酸发生代谢反应,产生了能量和细胞的构成单元(building block)。(生物谷 Bioon.com)

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