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Science:利用DART方法运送药物到特定的神经元 有望治疗帕金森病

来源:生物谷 2017-04-08 13:21


图片来自Julia Kuhl。

2017年4月8日/生物谷BIOON/---生物材料工程师开发出一种方法将药物运送给大脑中的特定类型的神经元,从而提供一种研究神经系统疾病的前所未有的能力,同时也有望更加针对性地治疗这些疾病。

药物是研究神经元之间连接的工具,而且继续成为神经系统疾病的主流疗法。但是在这两种情形下,一种主要的不足之处在于药物影响所有类型的神经元,这就使得研究突触中的细胞受体如何在完整的大脑中发挥作用和对它们的操作如何能够导致临床益处和副作用复杂化。突触是神经元之间在功能上发生联系的部位,也是信息传递的关键部位。

一种被称作DART(Drugs Acutely Restricted by Tethering)的新方法可能克服了这些限制。DART是由来自美国杜克大学和霍华德-休斯医学研究所的研究人员开发出来的。它首次让研究人员有机会测试当一种药物专门靶向一种细胞类型时会发生什么。

在首次研究中,DART揭示出帕金森病模式小鼠中的行动困难如何由AMPA受体(AMPA receptor, AMPAR)控制。AMPAR是一种突触蛋白,能够让神经元接受大脑中其他神经元快速传来的信号。这些结果揭示出为何近期一种AMPAR阻断药物的临床试验失败了,并且提供一种新方法使用这种药物。相关研究结果于2017年4月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity”。

论文通信作者、杜克大学生物医学工程助理教授Michael Tadross说,“这项研究标志着行为神经药理学的一个重大里程碑。我们在研究帕金森病模式小鼠中获得的新认识是出于意料之外的,而且利用任何之前的方法是不可能获得的。”

DART的工作机制是对一种特定类型的细胞进行基因编程,使之表达来自细菌的一种惰性的酶HaloTag。这种酶除了表达在细胞表面上什么事情都不会做。这并没有什么问题,然而,当研究人员注射一种AMPAR阻断药物时,事情就不一样了:HaloTag捕获这种药物并将它附着在特定细胞的表面上。

研究人员注射如此低剂量的药物以至于它不会影响其他的细胞。不过,鉴于这种运送如此高效,这种药物被酶HaloTag标记的细胞表面所捕获,并且经过几分钟的堆积,它的浓度比其他任何地方高100~1000倍。

在利用帕金森病模式小鼠开展的实验中,Tadross和同事们将这种HaloTag附着到在基底神经节(大脑中复杂运动控制的区域)中发现的两种神经元上。一种神经元是D1神经元,被认为发送“运动”指令。另一种神经元是D2神经元,被认为发挥着相反的作用,提供阻止运动的指令。

利用DART方法,Tadross将一种AMPAR阻断药物仅运送到D1神经元、仅运送到D2神经元,或者同时运送到D1神经元和D2神经元。当同时运送到这两种神经元时,这种药物仅改善运动功能障碍的几种因素中的一种,这真实反映了最近的一项人体临床试验取得的乏善可陈的结果。Tadross团队随后发现将这种药物仅运送到D1神经元中不会产生任何效果。然而,令人吃惊的是,当将这种药物仅运送到D2神经元中时,这些帕金森病模式小鼠的运动变得更加频繁和更加快速,换言之,更加接近于正常小鼠。

尽管这种药物阻止神经元接受某些传来的信号,但是它并不完全关闭这些神经元。这种细微差别对一小群具有两种突出放电形式的D2神经元是特别重要的。利用DART方法,运动功能障碍的这些因素能够独自地加以操纵,从而提供首个证据证实帕金森病的运动功能障碍是由D2神经元中基于AMPAR的放电因素引起的。Tadross说,利用之前的完全关闭神经元的细胞特异性方法是不能够发现这种细微差别的。

Tadross说,“在我们首次使用DART中,我们针对帕金森病中的神经回路功能障碍的突触基础已获得新的认识。我们发现靶向特定神经元表面上的特定受体能够导致显著的病情改善。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Brenda C. Shields, Elizabeth Kahuno, Charles Kim et al. Deconstructing behavioral neuropharmacology with cellular specificity. Science, Published online:07 Apr 2017, doi:10.1126/science.aaj2161

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