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MERS-CoV病毒实验性疗法最新进展

来源:生物谷 2017-04-03 13:05


MERS-CoV,图片来自Scinceside/Wikimedia。

2017年4月3日/生物谷BIOON/---在努力阻止中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome, MERS)扩散和可能地治疗这种疾病的过程中,一种被称作刺突糖蛋白(spike glycoprotein, S蛋白)的病毒组分和一种被称作二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)的宿主细胞受体是人们关注的靶标。根据世界卫生组织(WHO)的统计,自从2012年9月以来,MERS已造成684人死亡。

MERS是由中东呼吸综合征冠状病毒(MERS coronavirus, MERS-CoV)导致的。该病毒导致急性呼吸道疾病,也能够导致肺炎、肾功能衰竭和死亡。它首先是在2012年的沙特阿拉伯鉴定出来的。多年来,科学家们一直在研究这种病毒如何攻击细胞,并且努力开发能够用于MERS-CoV疫苗或疗法中的抗体。

MERS-CoV通过结合到宿主细胞的DPP-4受体上入侵这些细胞。美国纽约血液中心病毒免疫学家Lanying Du 解释道,S蛋白的受体结合结构域(receptor-binding domain, RBD)有助这种病毒附着到宿主细胞上,这个蛋白的第二个亚基启动与宿主细胞的融合。去年12月,她和她的同事们在Expert Opinion on Therapeutic Targets期刊上详细描述了这个过程[1]。

Du的研究重点是开发特异性结合RBD的单克隆抗体(mAb)。这些mAb阻断MERS-CoV附着到宿主细胞的DPP-4受体上。在去年8月,Du和同事们在Antiviral Research期刊上报道,注射一剂量一种被称作hMS-1的mAb 保护转基因小鼠免受MERS-CoV感染[2]。其他的RBD特异性mAb在模式动物体内接受测试,也能抵抗MERS-CoV感染。

如今,研究人员正在开发基于全长S蛋白或仅RBD的疫苗,希望触发人体产生阻断MERS-CoV感染的中和抗体。Du 说,RBD靶向疫苗从一开始阻止MERS-CoV结合,而那些靶向全长S蛋白的疫苗可能引发抵抗这种病毒入侵第二步(即与宿主细胞融合)的抗体,以及可能经证实不具有保护性的抗体。

美国马里兰大学微生物学家和免疫学家Matthew Frieman在写给《科学家》杂志的电子邮件中写道,迄今为止,经证实这两种疫苗保护人细胞培养物和模式小鼠免受MERS-CoV感染,但是研究人员一直以来并不知道哪种疫苗在人体中是最有效的。

差别可能归根结底在于时间选择。在美国沃尔特-里德陆军研究所(Walter Reed Army Institute of Research)研究新兴传染病的Kayvon Modjarrad说,“如果你从一开始阻止这种病毒结合到宿主细胞上,那么你有更好的机会阻止这种病毒侵入到宿主细胞中。” Modjarrad所在的团队正在开展I期临床试验来测试一种靶向MERS-CoV完整S蛋白的疫苗。这是首个在人体中进行测试的疫苗。另一项测试其他抗体的临床试验也在进行中。大多数其他的研发工作(特别是针对RBD靶向mAb)仍然处于临床前开发中。

与此同时,宿主细胞DPP-4可能是MERS疗法中的一种靶标,但是迄今为止,结果是喜忧参半的。DPP-4在肺部、肠道、肝脏和结缔组织中发现的细胞类型中表达,而且它也在某些免疫细胞(包括巨噬细胞)中表达。2017年1月,研究人员在Oncotarget期刊上发表的一项研究中报道,MERS-CoV的S蛋白与巨噬细胞DPP-4受体之间的相互作用启动一系列信号,从而抑制免疫系统对感染作出的免疫反应[3]。论文共同作者、沙特阿拉伯费萨尔国王专科医院与研究中心科学家Ahmed Al-Qahtani在写给《科学家》杂志的电子邮件中写道,“了解MERS-CoV如何影响被感染细胞的生物学行为是比较重要的。”

通过构建表达MERS-CoV病毒S蛋白但不表达该病毒任何触发复制的蛋白的假病毒,Al-Qahtani和同事们研究了S蛋白对人宿主细胞的影响。这些研究人员发现S蛋白与DPP-4之间的相互作用提升已知抑制免疫反应的蛋白水平。比如,高水平的胞内蛋白IRAK-M阻止Toll样受体激活巨噬细胞抵抗感染,而核蛋白PPARγ的增加表达抑制促炎细胞因子(包括TNFα)产生。抑制先天性免疫反应和适应性免疫反应的细胞因子IL-10也增加表达。

Frieman说,阻断DPP-4活性并不抑制MERS-CoV入侵。2013年,研究人员观察到在严重性的或致命性的MERS-CoV感染病例中,最常见的伴随疾病是糖尿病[4]。不过,在注意到这个观察结果之后,Frieman说,在MERS-CoV入侵之前,影响DPP-4受体的酶活性可能在对这种病毒作出的免疫反应中发挥着重要的作用。

在了解到这一点之后,Al-Qahtani和同事们利用DPP-4抑制剂西他列汀(sitagliptin)处理细胞。他们发现西他列汀逆转这种病毒的免疫抑制作用,这提示着DPP-4抑制剂可能具有治疗价值[3]。西他列汀当前被用来治疗糖尿病患者的胰岛素抵抗性。

不过,这些结果尚未在模式动物体内得到验证。美国爱荷华大学微生物学家Stanley Perlman告诉《科学家》杂志,“利用分离的细胞开展的任何实验需要在动物体内得到验证,只有得到验证,我才认为这是一种有用的疗法。”

Modjarrad注意到,开发出MERS-CoV疗法 “真地还很遥远”,即便有的话,如今也只有少数治疗方案供人们选择。相对于针对寨卡病毒和埃博拉病毒等其他病毒的疫苗,MERS-CoV疫苗开发进展相对缓慢。他说,MERS-CoV不像寨卡病毒和埃博拉病毒那样影响如此多的人,但是它仍然是一种公共健康威胁。(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

[1]L. Du et al., “MERS-CoV spike protein: a key target for antivirals,” Expert Opinion on Therapeutic Targets, doi:10.1080/14728222.2017.1271415, 2017.

[2]H. Qui et al., “Single-dose treatment with a humanized neutralizing antibody affords full protection of a human transgenic mouse model from lethal Middle East respiratory syndrome (MERS)-coronavirus infection,” Antiviral Research, doi:10.1016/j.antiviral.2016.06.003, 2016.

[3]A.A. Al-Qahtani et al., “Middle East respiratory syndrome coronavirus spike glycoprotein suppresses macrophage responses via DPP4-mediated induction of IRAK-M and PPARγ,” Oncotarget, doi:10.18632/oncotarget.14754, 2017.

[4]A. Assiri et al., “Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study,” The Lancet Infectious Diseases, doi:10.1016/S1473-3099(13)70204-4, 2013.

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