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梳理近期那些改写教科书的研究

来源:生物谷 2017-03-26 07:04

2017年3月26日/生物谷BIOON/---随着技术的不断发展,科学家们也不断发现目前生物医学教科书中记载的很多理论知识需要改写。为此,小编针对近期发生的教科书改写研究进行一番梳理,以飨读者。

1.Science:改写教科书!在禁食期间,脂肪细胞接管尿苷产生
doi:10.1126/science.aaf5375; doi:10.1126/science.aan0825
图片来自UT Southwestern Medical Center。

在哺乳动物进食、睡觉和禁食期间,它们如何维持两种生物学上至关重要的代谢物平衡?这一问题的答案可能改写一些教科书。

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心的研究人员报道脂肪细胞“是肝脏的后备”,换言之,它们维持着对葡萄糖(血糖)和尿苷(uridine)的严格调控。尿苷是身体在制造RNA分子、正确地制造蛋白和作为能量储备储存葡萄糖等一系列基本过程中使用的一种代谢物。他们的研究可能对糖尿病、癌症和神经疾病等几种疾病产生重大的影响。

论文通信作者、德州大学西南医学中心塔奇斯通糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士说,“生物教科书上记载肝脏产生尿苷供循环系统使用。但是我们发现肝脏仅在进食状态下作为这种代谢物的主要制造者发挥作用。在禁食状态下,身体的脂肪细胞接管尿苷产生。”

基本上,这种尿苷产生方法能够被视为一种劳动分工。研究人员发现在禁食期间,肝脏忙于产生葡萄糖,因此脂肪细胞接管产生释放到血液中的尿苷的角色。这些发现在人类、小鼠和大鼠研究中得到再现。

论文第一作者、德州大学西南医学中心内科助理教授Yingfeng Deng博士发现在禁食期间,血液中的尿苷水平上升,在进食期间下降。在进食期间,肝脏通过分泌尿苷到胆汁中降低尿苷水平。胆汁被转移到胆囊中,随后被传送到肠道中,在那里,胆汁有助吸收营养物。

血液中的尿苷借助于大脑中的下丘脑影响着另一个受到严格调节的系统---体温。它似乎表明仅由脂肪细胞产生的尿苷降低体温。

这项研究的其他关键发现有:(1)血液中的尿苷水平在禁食期间上升,而在进食期间快速地下降。过量的尿苷被释放到胆汁中;(2)肝脏是主要的尿苷生物合成器官,在进食状态下,促进血液中的尿苷水平上升;(3)在禁食状态下,脂肪细胞主导尿苷生物合成和提高血液中的尿苷水平;(4)禁食诱导的尿苷上升与代谢率下降导致的核心体温下降相关联。

2.Nucleic Acids Res:改写教科书!起始密码子至少有47种!
doi:10.1093/nar/gkx070
图片来自Jeff Glasgow/Ariel Hecht/Kelly Irvine/NIST。

几十年来,研究遗传物质的科学家们将一些基本原则牢记在心。为了发挥作用,DNA先经过转录产生信使RNA(mRNA),然后mRNA经过翻译产生蛋白,这对几乎所有的生物功能都是必需的。基于这种中心法则,人们长期认为在翻译时,mRNA中仅有少量三联密码子能够启动蛋白产生,因此这些三联密码子也被称作起始密码子。但是,在一项新的研究中,来自美国国家标准技术研究所、斯坦福大学和澳大利亚麦考瑞大学的研究人员在开展一系列测量后,提出人们可能需要重新审视和甚至改写这种法则。相关研究结果近期发表在Nucleic Acids Research期刊上。

这项研究证实至少有47种可能的起始密码子都能够指导细胞开始蛋白合成。在此之前,人们认为在64种可能的三联密码子中,仅有7种能够启动蛋白合成,亦即仅有7种起始密码子。

通过使用GFP和纳米荧光素酶,Hecht团队在大肠杆菌中测量了64种密码子启动的mRNA翻译。他们能够检测到47种密码子启动蛋白合成。这一发现可能对我们理解生物学特征是非常深远的。

3.JCI:颠覆教科书!男性睾丸并非完全封闭 也存在与免疫系统交流
doi:10.1172/JCI89927

美国弗吉尼亚大学医学院的研究人员最近发现,身体中一个之前被认为与免疫系统没有联系的部分实际上也存在与免疫系统的相互作用,并且这一发现或可帮助解释男性不育、某些自身免疫疾病以及癌症疫苗为何失败。

研究人员发现男性睾丸与免疫系统之间竟然存在意想不到的关联。虽然教科书上认为睾丸与免疫系统之间存在无法穿透的细胞屏障,但是研究人员发现细胞屏障上确实存在一些单向开放的小门。

研究人员发现睾丸能够释放一些在精子产生过程中形成的抗原物质。由于睾丸能够天然释放这些抗原,免疫系统就会将其忽视。这是一个正常健康的应答情况,但是也可以解释为何一些抗癌疫苗会失败。癌症疫苗能够靶向抗原,因此如果疫苗开发者选择了这些被免疫系统忽视的抗原,疫苗就不会起作用了。

“事实上,我们认为这些睾丸抗原可以被分成两部分,一部分位于屏障之后,另外一部分则位于屏障之外,”Kenneth Tung博士这样说道。“没有被包围起来的抗原就不太适合用于制备抗癌疫苗。”

好的消息是科学家可以确定病人的癌细胞会释放哪些抗原。通过靶向屏障之后的抗原——能够被免疫系统识别的那部分——可以大大增加疫苗的成功几率。

4.打破教科书:γδT细胞可以产生免疫记忆,将助力开发抗感染和抗癌新疗法
doi:10.1038/NCOMMS14760
一项新研究发现了一种非传统T细胞的新功能,将可能被用于开发治疗感染和癌症的新疗法。

这项发表在Nature Communications上的新研究表明γδT细胞能够产生针对过去感染和肿瘤靶标的免疫记忆。这项研究也挑战了教科书上的描述:γδT细胞是一种天然杀手,具有识别并破坏异常细胞的固有免疫能力。

研究第一作者、伯明翰大学免疫学和免疫治疗研究所的Ben Willcox教授对该研究的关键发现作出了如下解释:“除了是天然杀手之外,我们发现这些细胞还是非常聪明的免疫记忆细胞,它们可以适应过去遭遇的感染或者癌前细胞,并对之产生记忆。这个现象叫做免疫记忆,目前的疫苗也是基于这种现象开发的。但是由于γδT细胞识别靶标的方式不同,因此它们预示着开发疫苗以及针对感染和癌症的细胞治疗的新途径。”

5.Lancet子刊:改写教科书!肠系膜其实是一种人体器官
doi:10.1016/S2468-1253(16)30026-7
一种被称作肠系膜(mesentery)的双层膜结构在整个腹部卷曲着,包被着小肠,并将内脏附着到身体的其余部分。科学家们长期以来将肠系膜仅仅视作为一种支持性的结构,但是在一项新的研究中,来自爱尔兰利默里克大学的J. Calvin Coffey和Peter O’Leary揭示了肠系膜的完整解剖结构图。这种解剖结构图提示着它应当被视为人体的第79个器官。基于此,他们提出将它提升到一种全新器官的地位。Coffey和O’Leary给出支持这种提升的证据。相关研究结果近期发表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊上。

当肠系膜在19世纪晚期被首次详细地描述时,它被归类为一种在腹部分散开来的非连续组织。这一定义一直存在于现代医学教科书中。但是Coffey和O’Leary针对肠系膜的这项解剖结构研究推翻这一看法,揭示出肠系膜是单个包围着内脏的连续性组织。

将这种人们知之甚少的肠系膜加入到器官列表中,使得人体的器官总数达到79个。人体器官包括心脏、大脑、肝脏、肺部和肾等。Coffey说,它也将提供一种机会建立一种新的与肠系膜相关的研究领域,从而为开发出治疗相关疾病的新方法打开大门。

6.Cell:挑战常规!一些纤毛虫没有专门的终止密码子
doi:10.1016/j.cell.2016.06.020
遗传密码---经常在教科书表格中摊开的一组指令,告诉核糖体如何制造肽---在大多数真核生物中是一样的。但是正如大多数规则一样,存在例外情形。在一项新的针对纤毛虫基因组重排的研究中,瑞士伯尔尼大学细胞生物学家Mariusz Nowacki和他的团队碰巧遇到两种引人注目的例外情况。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。

作为具有两个细胞核的复杂原虫,纤毛虫已知以一种非正常的方式翻译RNA转录本。然而,Nowacki团队发现巨大突口虫(Condylostoma magnum)和一种未分类的Parduczia物种更进一步,将所有传统的“终止”密码子(UGA、UAA和UAG)重新分配给氨基酸。Nowacki说,“开始时,它有些说不通。没有人期待存在没有终止密码子的遗传密码。”

感到困惑的Nowacki团队想要发现这两种纤毛虫实际的终止密码子会是什么样子。该团队寻求研究它们的组蛋白转录本,这是因为它们的序列在所有的真核生物中是高度保守的。利用蛋白质谱分析和核糖体图谱,研究人员确定Parduczia物种总是将UAA和UAG理解为谷氨酰胺密码子,但是在一些情形下将UGA读取为色氨酸密码子,在其他情形下将UGA读取为终止密码子。更加奇特的是,在巨大突口虫中,所有的这三种传统的终止密码子作为一种终止信号或一种氨基酸信号发挥作用。这些细胞为了存活,它们必需能够解决这种模糊性。这些数据表明核糖体以某种方式知道在合适的环境下将这些传统的终止密码子理解为“终止”信号或“放行”信号,因此Nowacki团队开始寻找环境线索。

研究人员发现这些模糊的密码子的出现在转录本末端附近显著地下降,从而降低这种潜在的模糊性。此外,相对于其他的真核生物,巨大突口虫和Parduczia物种在mRNA转录本的翻译部分与它的3’端poly(A)尾之间存在显著较短长度的非翻译mRNA部分。他们提出当核糖体碰到包被poly(A)尾或者与poly(A)尾相互作用的蛋白时,这些蛋白可能是翻译的障碍。在酵母中,poly(A)结合蛋白已经证实在翻译终止中发挥着作用。

7.Nat Microbiol:打破常规!发现令人吃惊的细胞分裂方式
doi:10.1038/nmicrobiol.2016.182
大多数细菌通过将一种被称作FtsZ的蛋白放置在分裂位点上进行细胞分裂。传统上,人们普遍认为FtsZ必需组装成一种环状结构以便招募十几种其他的蛋白,并且与它们一起同时施加一种均匀的收缩力,从而从左右两边对细菌进行挤压。这就好比一个人试图利用大拇指和无名指挤压棒状气球一样。尽管对这种分裂蛋白复合体中的哪种蛋白产生这种收缩力仍然存在争论,但是从来没有争议的一点是FtsZ形成一种环状结构。由连续的FtsZ蛋白丝或短的部分重叠的FtsZ蛋白丝形成的这种环状结构长期以来被认为是细胞分裂所必需的,它的形状可以是不规则的、椭圆形的或圆环形的。

论文通信作者、奥地利维也纳大学生态基因组学与系统生物学系科学家Silvia Bulgheresi和她的团队研究了在海洋线虫Stilbonematinae表面上生长和增殖的细菌。正是在位于加勒比海中央的一个热带岛屿附近的这些海洋线虫的表面上,他们发现了一种非常规的细菌。对这种细菌---海洋线虫的共生菌Robbea hypermnestra---的分析重新点燃了关于这种促进细菌细胞分裂的收缩力是如何产生的讨论。相关研究结果于2016年10月10日在线发表在Nature Microbiology期刊上,论文标题为“Asynchronous division by non-ring FtsZ in the gammaproteobacterial symbiont of Robbea hypermnestra”。

这种共生菌是一种大约1 x 3 μm的杆状细菌,并且利用一个极(pole)附着到它的线虫宿主的表面上。它做的第一件怪异的事情是将让它的分裂面与它的长轴平行,这就是它纵向分裂而不是横向分裂(像常规的杆状细菌所做的那样)。这种聪明伶俐的的共生菌居然是非同步地发生细胞分裂。这就是它首先在附着到线虫的极上发生内折,然后在它的自由的极上发生内折。论文第一作者、维也纳大学生态基因组学与系统生物学系研究员Nikolaus Leisch解释道,“但是最令人吃惊的之处在于:当我们寻找FtsZ环时,我们根本就没有发现。”

这种Robbea hypermnestra共生菌的细胞分裂让科学家们感到眼花缭乱,这就是他们并不知道这种诡异的细胞分裂可能带来什么样的进化优势。一种可能的解释是这将会允许这种共生菌对它的线虫宿主保持忠诚。

8.Nature:改写教科书!挑战细胞内蛋白转运经典理论
doi:10.1038/nature19309
当人体的一切运转正常时,这是因为大量新合成的蛋白折叠成正确的结构和在正确的时间被转运到细胞内的正确位点上。相反地,很多人类疾病---比如癌症和神经退行性疾病---之所以会发生是因为这个过程的某些方面发生差错。

理解触发这个过程的机制在设计越来越有效的药物和疗法用于治疗这些疾病中发挥着至关重要的作用。如今,在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员在对蛋白转运的众多基本机制中的一种机制获得新的深入认识后,有望改写教科书。相关研究结果发表在2016年8月11日那期Nature期刊上。

二十世纪七十年代早期的研究已揭示出很多新合成的蛋白的第一部分是让核糖体将这种新生蛋白送到另一个被称作内质网的细胞结构中的信号肽。这一关键的认识是被评为1999年诺贝尔生理或医学奖的基础。一种“信号识别颗粒(signal recognition particle, SRP)”附着到这种信号肽上,从而协助护送它到内质网;SRP也会暂时地阻止蛋白产生,一旦它到达内质网时,核糖体就会反弹回去,而SRP会继续向前移动。

论文通信作者、斯坦福大学生物学教授和遗传学教授Judith Frydman说,“我们的数据支持SRP发挥的作用,但是我们的实验结果并不支持这种蛋白转运模型(即经典模型)。这就是这项研究如此迷人的地方。我们发现SRP事实上通过一种非常不同的和完全意料之外的机制发挥作用。”

利用允许在比之前更高的分辨率下观察这种机制的现代技术和仪器,Frydman和她的同事们发现在开始产生蛋白之前,mRNA事实上含有少量被SRP识别的信息,而且SRP事实上在蛋白出现之前就在核糖体的排出位点(exit site)上等待着。研究人员也发现并不像之前所认为的那样,SRP一点也不能够阻止蛋白产生。

Frydman说,“很多在治疗上比较重要的蛋白在很大程度上能够通过将它们靶向这种分泌途径而加以制造。但是它们目前也是依赖这种经典模型进行设计的。更好地理解这个过程可能真正地改善设计新药物的过程。”

9.PNAS:改写教科书!DNA也会天然地发出荧光!
doi:10.1073/pnas.1602202113
在一项新的研究中,来自美国西北大学的研究人员捕获到DNA做一种之前从未观察到的事情:它发出荧光。相关研究结果发表在2016年8月15日那期PNAS期刊上,论文标题为“Superresolution intrinsic fluorescence imaging of chromatin utilizing native, unmodified nucleic acids for contrast”。

几十年来,教科书写道活细胞内DNA、RNA和蛋白质等大分子不会独立地发挥荧光。当对大分子进行成像时,人们需要依赖对大分子进行标记的荧光染料增强它们的对比度。但是,如今,来自美国西北大学的Vadim Backman教授、Hao Zhang教授和Cheng Sun教授发现活细胞内的大分子结构事实上确实天然地发出荧光。这一发现可能为开发出一种新的无需荧光标记的超分辨率纳米成像技术和扩大对生物学过程的理解铺平道路。

为何之前没有人观察到生物大分子发出荧光?它们处于“暗态(dark state)”,即它们不吸收也不发出光线。但是它们花了如此长的时间处于暗态,并不意味着它们从不会发出光线。

Backman、Zhang和Sun发现当利用可见光进行照射时,这些大分子被激活,并且发出足够强的光线,这样在不需要荧光染料的情形下对它们进行成像。当被合适波长的光线激活时,它们甚至比携带最好的最为强大的荧光标记时更好地发出光线。

10.Nature:重磅!免疫系统控制社交
doi:10.1038/nature18626
在一项令人吃惊的对人类行为提出根本性问题的发现中,来自美国弗吉尼亚大学医学院和马萨诸塞大学医学院的研究人员发现免疫系统直接影响---甚至控制---生物的社会行为,比如它们彼此之间想要开展社会互动。因此免疫系统问题可能导致正常的社会互动缺乏吗?答案似乎是“yes”。这一发现可能对自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经疾病产生重大的影响。相关研究结果于2016年7月13日在线发表在Nature期刊上。

论文共同通信作者、弗吉尼亚大学医学院神经科学系主席Jonathan Kipnis解释道,“大脑和适应性免疫系统被认为彼此隔绝,而且大脑中任何免疫活性被视为一种病理迹象。如今,我们不仅证实它们密切地相互作用,而且我们 的一些行为特征可能就是我们对病原体作出的免疫反应中进化出来的。这是一种疯狂的想法,但是我们可能正是两种古老的力量---病原体和免疫系统---的多细胞战场。我们个性的一部分可能确实是由免疫系统控制的。”

仅在去年,Kipnis和他的团队发现脑膜血管将大脑与淋巴系统直接连接起来。这颠覆了几十年来的教科书上编写的内容:大脑是“免疫赦免的”,缺乏与免疫系统之间的直接连接。这一发现为以一种全新方法思考大脑和免疫系 统如何互动打开大门。

在此基础上,这项新研究取得的后续发现同样是有启发性的,有助深入认识大脑的工作机制和进化本身。研究人员提出人类与病原体之间的关系可能直接影响着我们的社会行为的产生,从而允许我们参与物种生存所必需的社会互动,同时进化出我们的免疫系统来保护我们免受伴随这些社会互动而来的疾病。当然,这种社会行为有利于病原体,这是因为它允许它们传播。

研究人员证实一种特定的免疫分子---干扰素γ---似乎在社会行为中发挥出至关重要的作用,而且多种生物如果蝇、斑马鱼、小鼠和大鼠,当进行社会互动时,会激活干扰素γ反应。正常情形下,这种分子是由免疫系统为了应对 细菌、病毒或寄生虫感染而产生的。利用基因修饰法阻断小鼠体内的这种分子会使得它们大脑中的某些区域过度活跃,导致它们变得在社会行为中不那么活跃。研究人员指出这种免疫分子“在维持正常的社交功能中发挥着非 常重要的作用”。

11.Neuron:改写教科书!溶酶体参与细胞结构重建!
doi:10.1016/j.neuron.2016.11.013
一项关于溶酶体的新发现颠覆了我们对这个细胞废物加工厂的认识,同时还颠覆了我们对机体组织形成及重塑方式的认识,这项研究成果近期发表在《神经元》杂志上。

溶酶体是胞内一种富含酶类的小型细胞器,可以破坏胞内的衰老成分及无用分子,在保护细胞抵抗病原体入侵等方面发挥重要作用。然而一项由牛津大学完成的新研究发现除了上述功能之外,溶酶体还参与细胞结构的拆除及重建,在细胞结构重建中发挥着重要作用。

研究人员在观察海马锥体神经元时发现了这个现象,海马锥体神经元是一种特化细胞,参与空间导航及记忆,但是阿尔兹海默病人体内的这种细胞发生退化,严重影响了导航及记忆功能。研究人员发现溶酶体参与支持树突棘生长,而树突棘是神经元的一种特殊结构,可以增强神经元储存和加工信息的能力。

他补充道:“这项新发现从根本上改变了我们对这个细胞器的认识,如果神经元没有溶酶体,大脑就无法储存新的信息。这也为近年来越来越多关于溶酶体新角色的研究提供了佐证,表明溶酶体不只有一个功能,它可能对细胞结构构建至关重要。”(生物谷 Bioon.com)

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