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表观遗传如何让癌症在歧途越走越远?

来源:生物谷 2017-03-29 07:49

2017年3月29日讯 /生物谷BIOON /——表观遗传学是近年来新兴的一个学科,目前研究处于快速发展阶段。越来越多的证据表明表观遗传在人体生长、发育、疾病过程中发挥着重要作用,不少研究也表明表观遗传的改变是癌症发生发展必不可少的。小编在此为大家盘点了近期关于表观遗传学与癌症的研究,与大家一起学习。


【1】Nat Genet:表观遗传变化让远端转移的胰腺癌细胞更具生存优势

doi:10.1038/ng.3753 

一项多中心研究报告称,对死于胰腺癌的病人肿瘤样本进行的全基因组分析表明DNA上发生的表观遗传修饰能够使一些胰腺癌细胞获得生存优势,据研究人员介绍,这些优势能够让癌细胞在肝脏和肺这样血液供应充足的器官繁荣生长。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Genetics上。

癌症转移会让癌症变得非常致命,手术和其他治疗方法无法发现并摧毁每一个癌细胞,对于胰腺癌来说尤为如此,在发生转移之前一般很难检测到肿瘤的存在。为了更好地理解胰腺癌转移灶的形成,纪念斯隆卡特琳癌症中心的研究人员从8位死于胰腺导管腺癌的病人身上收集了肿瘤组织样本,样本取自原位肿瘤和任何可以检测到的转移肿瘤。

研究人员对肿瘤的基因组进行了分析,寻找基因突变和DNA上发生的变化,在另外一篇发表的文章中他们报告称并未发现与癌细胞成功转移有直接关联的基因突变。随后研究人员又对肿瘤细胞的表观遗传学变化进行了分析,他们表示发生局部扩散的肿瘤中并没有出现显著变化,但是转移到肺和肝脏的远端转移灶以及原位肿瘤中都存在大量表观遗传学变化。研究人员认为其中一个解释可能是:“远端转移灶的形成需要癌细胞沿着血管跨越很长距离最后在一个适宜环境中着陆并开始形成肿瘤,而发生局部转移的癌细胞仅仅突破了原位肿瘤,仍然生存在一个类似的环境中,因此与原位肿瘤更加相似。”

表观遗传变化能够影响基因活性,研究人员根据功能对受到影响的基因进行了归类,观察基因表达的改变是否会对同一个病人体内不同的亚克隆造成特定的结果。分析结果表明许多受到影响的基因都会赋予癌细胞生存优势,比如增强细胞迁移能力或抵抗化疗药物的能力。

为了探索表观遗传变化的原因,研究人员进行了生化分析发现远端转移的肿瘤会比局部转移的肿瘤消耗更多的葡萄糖,远端转移的肿瘤细胞及其祖细胞能够通过戊糖磷酸途径对葡萄糖进行代谢从而促进生长,6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(PGD)是该途径中一个重要的酶。

研究人员用PGD的一种抑制剂药物6AN处理同一个病人不同转移灶的肿瘤细胞,发现这种药物不会引起局部转移肿瘤细胞的DNA发生表观遗传变化,但是能够逆转远端转移灶肿瘤细胞的表观遗传变化。6AN还可以下调与癌症扩散有关的基因活性,并强力阻止远端转移灶的形成。

研究人员表示还需要进一步理解癌症转移过程中发生的复杂遗传学和生物学变化,他们也在努力研究戊糖磷酸途径的激活如何导致了大量的表观遗传学变化,他们希望这些研究能够帮助开发新药物用于侵袭性癌症的治疗。

【2】Sci Adv:特殊表观遗传酶在癌症发生和扩散中或扮演关键的角色

doi:10.1126/sciadv.1501662.


日前,刊登在国际杂志Science Advances上的一篇题为“KDM5 lysine demethylases are involved in maintenance of 3'UTR length”的研究报告中,来自耶鲁大学的研究人员通过研究阐明了表观遗传酶类在癌症发生过程中的一种特殊的角色。

为了更好地理解癌症的发生和扩散机制,研究者开始转向对表观遗传学领域进行研究,他们对那些并没有影响细胞遗传代码的蛋白和基因的表达的改变进行了深入研究,最终研究人员将目光锁定到了一种名为KDM5的酶类家族身上,研究者Yan及其同事通过对该酶类家族进行深入研究发现了该酶的新角色和新功能。

此前研究中,研究者发现酶类KDM5能够参与到癌细胞的生长和扩散中去,这项研究中,研究者Lauren Blair及其同事利用面包酵母作为模型系统进行生化研究,随后他们发现在面包酵母细胞中酶类KDM5在细胞遗传信息的“翻译”上或许发挥着一种意想不到的作用。

研究者表示,后期他们还需要更为深入的研究来阐明该酶类如何调节细胞遗传信息的翻译过程,以及为何KDM5对于人类机体肿瘤细胞的生长和扩散非常重要,当然相关研究结果也为后期科学家们开发新型疗法抑制KDM5酶类的作用,改善癌症患者的机体健康提供新的思路和希望。

【3】Cell Dis:线粒体与核内基因交流 借助表观遗传途径促进肿瘤进展

DOI: 10.1038/celldisc.2016.45 


在一项发表在国际学术期刊Cell Discovery上的最新研究中,来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现线粒体借助一个新机制影响细胞核内与肿瘤进展相关的基因表达。参与该机制的一种蛋白能够响应线粒体氧化或代谢应激,进而影响表观遗传过程。利用化合物阻断这种相互作用,就可以降低癌基因的表达。

“我们的研究证明线粒体功能与细胞核内基因表达存在关联,”Narayan Avadhani教授这样说道。“我们知道这种信号对癌症进展的早期阶段有直接作用,参与其中的蛋白会是阻断这条信号甚至阻断癌症进展的好靶点。”

研究人员将他们的注意力放在hnRNPA2蛋白上,他们之前曾经发现该蛋白能够应答线粒体应激,也与细胞核内DNA有密切关联。hnRNPA2是一个RNA结合蛋白,最近被证明参与癌症进展。

研究人员在降低了线粒体数目的细胞内改变hnRNPA2活性,进一步研究该蛋白在线粒体-细胞核交流过程中发挥的作用。他们发现hnRNPA2能够激活细胞核内应激相关基因的启动子。进一步研究揭示hnRNPA2能够通过在组蛋白上添加乙酰辅酶A 基团(乙酰化)开启基因的表达。组蛋白的乙酰化修饰能够帮助解开紧密包装的染色质,让转录过程进行得更加容易。

除了激活应激相关基因维持生长和细胞永生,肿瘤细胞还会激活端粒酶确保细胞端粒始终处于合适长度。研究人员发现虽然在线粒体数目减少的细胞内端粒酶表达水平会出现增加,阻断hnRNPA2表达能够逆转这种情况。

研究人员还进一步证实了这个蛋白如何作为乙酰转移酶发挥乙酰化作用,突变其中几个重要位点该蛋白的乙酰转移酶活性会大大受到影响。

最后为了检验hnRNPA2与肿瘤进展之间的关联,研究人员发现虽然线粒体数目减少的细胞侵袭能力更强,但是表达突变hnRNPA2的细胞却缺少了这种能力。

【4】Nature:科学家深挖表观遗传组鉴别出引发髓母细胞瘤的关键原因

doi:10.1038/nature16546


--近日,刊登于国际杂志Nature上的一项研究论文中,来自圣犹大儿童研究医院的研究人员通过研究鉴别出了引发脑部肿瘤亚型4组髓母细胞瘤的细胞,该研究或为开发新型靶向疗法抵御常见脑部肿瘤提供一定帮助和希望。

文章中,研究人员利用分析工具Chip-Seq,基于表观遗传调节子的活性鉴别并且追踪了不同亚型髓母细胞瘤的差异性,这些表观遗传调节子包括一些已知的主要调节转录因子,其可以结合名为增强子及超级增强子的DNA序列,这种主要的调节转录因子和超级增强子可以联合作用来调节关键基因的表达,比如负责细胞身份的基因等。

研究者发现,Lmx1A或许是4型髓母细胞瘤亚型的主要转录调节子,Lmx1A被认为在小脑等结构中扮演着重要角色,研究者表示,这项研究是对单一癌症亚型进行的大型表观遗传学研究,更重要的是他们首次对原始的病人肿瘤组织进行了大型的队列梯度研究,此前研究中因为研究对象仅限于细胞系,所以他们仅能对肿瘤的表观遗传组进行研究,而本文中对髓母细胞瘤亚型进行单独的研究或许为后期阐明疾病发生机制,以及开发特殊的个体化疗法提供新的基础和思路。

【5】PNAS:微环境改变胰腺癌细胞表观遗传和代谢 科学家找到解决方法

DOI: 10.1073/pnas.1620164114 


就像种子生长需要营养和水分充分的土壤一样,许多癌症都依赖于周围的环境才能在体内繁荣生长。肿瘤微环境在肿瘤生长过程中发挥重要作用。现在科学家们发现了来自微环境的信号如何通过改变癌细胞代谢促进胰腺肿瘤生长。相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

“我们开发了一个培养系统,这样我们就可以将人类胰腺细胞培养在添加或者不添加基质信号的三维环境中。”文章第一作者Mara Sherman这样说道。

当把基质信号分子(从病人体内分离或在实验室内制备)添加到培养系统中,胰腺癌细胞的代谢就会发生改变,不仅代谢物水平发生变化,一些参与代谢的基因表达也会出现上调,细胞还会发生表观遗传学的改变。

“肿瘤会侵入到基质微环境中,并夺取增强代谢所需要的一切。”参与该研究的Michael Downes这样表示。

为了阻断癌细胞对微环境的侵入,研究人员使用了一种叫做JQ1的药物,这种药物能够阻断他们观察到的表观遗传学变化。当把这种药物添加到他们的3D培养系统,能够逆转基质信号导致胰腺癌细胞发生的基因改变。用这种药物治疗胰腺癌小鼠模型,肿瘤的生长也可以得到延缓。

【6】新研究揭示表观遗传和代谢如何在癌症发育中发挥作用

DOI: https://doi.org/10.1093/bfgp/elx001


最近一项研究对表观遗传学如何调节人类基因程序进行了研究。该研究表明如果表观遗传受到扰乱就有可能开启癌基因或关闭抑癌基因,这两种事件都会导致正常细胞变成肿瘤细胞引起癌症。

半世纪以前的实验曾经发现影响DNA包装的化学修饰可以开启或关闭基因的表达,这样就引入了表观遗传学密码的概念。

表观遗传学的研究主要在于一些写入或擦除这些化学修饰的因子和过程,这些过程可以调节某些基因的开启和关闭。相比较来说,表观遗传组学主要是对许多基因的表观遗传学变化进行研究。

这篇文章提示化学修饰的写入和擦除都要保持一定的平衡,如果这种平衡被打破系统就会出现问题。对于细胞来说,这就意味着细胞会出现无限制生长、发生癌症或死亡。研究人员认为我们对于表观遗传学调控有更好的了解,就可以设计出调节这些因子的药物。(生物谷Bioon.com)

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