新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » Science报道 » 世界防治结核病日 梳理利用维生素辅助治疗肺结核进展

世界防治结核病日 梳理利用维生素辅助治疗肺结核进展

来源:生物谷 2017-03-25 21:33

今年3月24日是第22个世界防治结核病日,今年的结核病日的宣传主题是“社会共同努力,消除结核危害”。世界上三分之一的人口被认为感染上结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB),即导致肺结核(TB)的细菌,但是只有一小部分人会患上有症状的疾病。即便他们当中只有10%的人患上活动性肺结核,那仍然占世界人口的3%,即2.4亿人。2016年,世卫组织报告全球1040万人患结核病,2015年有180万因结核病死亡,如今结核病已经成为世界上最大的传染病杀手。

结核病是一个重大的全球性问题。耐药结核病的上升,世界卫生组织称为“定时炸弹”,由于对抗疾病的高成本,需要新的治疗方法。 在全世界人民的努力下,肺结核早已不再是让人谈之色变的疾病。毕竟现在的治愈率高达98%,大部分人都不会因之丧命。由于肺结核有传染性,因此他们唯一要付出的代价是:限制自由的大半年休假!

目前有很多种药物被用来治疗肺结核。在这里,小编针对维生素(尤其是维生素D、维生素A和维生素C)在辅助治疗这种疾病中的作用,进行一番盘点,以飨读者。

1.J Immunol:维生素A有助提高免疫系统对抗肺结核
doi:10.4049/jimmunol.1301686
在发表在Journal of Immunology杂志上的一项研究中,加州大学洛杉矶分校研究人员调查发现,营养素具有协助免疫系统对抗主要传染病的作用,表明维生素A对防治结核病可发挥重要作用。

加州大学洛杉矶分校研究小组首次描述:通过减少胆固醇在感染结核细胞中的水平,维生素A和一个特定的基因将有助于免疫系统对抗疾病。这是重要的,因为胆固醇是结核病菌的营养需求。如果能减少感染结核病细胞的胆固醇量,也许能够帮助免疫系统更好地应对感染。了解如维生素A等养份如何被免疫系统用来抵抗感染可能提供新的治疗方法。

尽管维生素A以无活性形式(视黄醇)在体内循环,它的活性形式全反式视黄酸负责激活免疫系统。为了研究维生素A这种活性形式在免疫防御中的作用,加州大学洛杉矶分校研究小组首先研究维生素A与相似营养物质维生素D对细胞的影响作用。研究人员认为两种维生素可能使用相同的机制来帮助免疫系统,但并非如此。他们发现,当维生素加入到感染结核病的人血细胞中,只有维生素A减少了细胞的胆固醇水平。

研究人员还发现,维生素A的作用依赖于一个叫做NPC2基因的表达。实验室进一步实验表明,即使受感染的血细胞受维生素A刺激,在细胞不表达NPC2基因的情况下也无法对抗结核病细菌。共同第一作者Elliot Kim表示:我们非常惊讶的是,此过程涉及这个特别的基因,因为它历来与胆固醇的运输相关,和免疫防御不相关。

研究人员解释道:胆固醇存储在溶酶体中,溶酶体也发挥抵抗感染不可或缺的作用。如果溶酶体充满胆固醇,它提供细菌所需营养的营养,而不是杀死它。维生素A诱导细胞表达NPC2,这有助于细胞有效地从溶酶体中移除胆固醇使细菌无法获得它。这使得溶酶体再次能有效地杀死细菌。

2.Nat Commun:研究发现维他命C可杀灭耐药性的结核分枝杆菌
doi:10.1038/ncomms2898
近日,刊登在国际杂志Nature Communications上的一篇研究报告中,来自叶史瓦大学的研究者通过研究发现,在实验室条件下, 维他命C可以有效杀灭耐药性的结核分枝杆菌(引发肺结核的细菌,TB-肺结核),这项研究或可以提示医生们,可以将维他命C添加到现有的TB药物中从而提高药物的疗效。

研究者Jacobs和其同事通过研究观察到,异烟肼耐药的结核细菌存在mycothiol分子缺失,于是研究者就假设,不能产生mycothiol的TB细菌(结合分支杆菌)或许包含了更多的半胱氨酸,因此研究者就预测,如果将异烟肼和半胱氨酸添加到异烟肼敏感的结核分枝杆菌培养基中,那么细菌就会产生耐药性。然而结果却是培养基中的细菌全部死亡了。

研究者猜测半胱氨酸可以帮助杀灭TB细菌,其或许扮演着一个还原剂的角色来引发活性氧自由基的产生,后者可以损伤DNA。为了验证这种假设,研究者用异烟肼和另一种不同的还原剂-维他命C重复了实验,结果显示,维他命C不仅可以杀灭药物敏感性的TB细菌,而且也可以杀灭耐多药和广泛耐药性的TB细菌。

为了证实维他命C在临床试验中的总用,研究者需要发现维他命C的杀伤效应的分子机制,维他命C可以促进离子和其它分子反应从而产生活性氧自由基,进而杀灭TB细菌。

3.JCEM:维生素D有益改善肺结核患者肺功能
doi:10.1210/jc.2012-3901

根据最近一项发表在Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism杂志上的研究证实:保持足够的维生素D水平可以帮助人们呼吸更顺畅,甚至可能防止结核病(TB)。

涉及有1万多名韩国成年人参与的这项研究发现,当人们自己身体吸收更多的维生素D后,肺功能得到明显改善。维生素D主要是通过太阳光吸收,健康的饮食习惯作为辅助来源。如果没有足够的维生素D来帮助钙的吸收,儿童和成人可会出现骨骼和肌肉疾病。科学家了解了维生素D如何改善肺功能以及骨骼健康。这项研究确定了心肺功能和血液中的维生素D水平之间有明确联系。

这一联系不分年龄,性别,体重或生活方式。这项研究发现有TB的人体内维生素D的生物标志物25-羟基维生素D水平显著降低,在这一人群中25-羟基维生素D水平上升时,肺功能得到改善。研究人员推测维生素D可以提高患者的先天免疫力,帮助他们从感染中恢复过来,并调控肺组织退化。这项研究表明TB患者可能受益于维生素D治疗,以改善他们的肺功能。

维生素D也可能是潜在的结核病预防性措施,但需要更多的研究以探讨维生素D对肺结核的影响。

4.PNAS:维生素D缺乏与结核病有关
doi:10.1073/pnas.1111825108
来自美国国家医学研究所的研究人员对维生素D缺乏与结核病的发病率进行了研究,发现无论是否有HIV感染,维生素D缺乏均与结核分枝杆菌感染有关,且结核病的发病率与血清25-羟维生素D水平的季节性变化成反比关系。

为了研究维生素D缺乏与未感染HIV的人群对结核分枝杆菌(TB)的敏感性之间的关系,研究人员对南非开普敦的未感染HIV者(n=196)与HIV感染者(n=174)进行横断面研究,并对维生素D水平的季节性变化与对结核病报告率进行了长达8年的调查。

在370名被调查者中,232名(62.7%)有维生素D缺乏(血清25-羟维生素D[25(OH)D] <50 nmol/L),并且在未感染HIV者和HIV感染者中都与TB的活动有关。调查发现血清维生素D水平呈季节性变化,1月~3月血清25(OH)D 水平最高,7月~9月最低。而开普敦2003至2010年间,结核病的季度报告率在4月~6月最低,10月~12月最高。在开普敦的黑人中,维生素D与TB的活动高度相关,无论其是否有HIV感染,血清25(OH)D浓度的季节性变化与TB感染成反比关系。

5.PNAS:维生素D有助肺结核治疗
doi:10.1073/pnas.1200072109
在抗生素大规模使用的几十年之前,阳光被用来治疗肺结核病。如今,来自英国医学研究会国家医学研究所和伦敦大学的研究人员第一次证实日光浴疗法(heliotherapy)如何和为何可能发挥治疗作用。

在这项研究中,研究人员证实除了抗生素治疗之外,高剂量维生素D似乎有助于肺结核病患者更快康复。相关研究结果刊登在PNAS期刊上。这也是第一次研究维生素D对患者接受传染病治疗而产生的免疫反应的影响。这些发现表明高剂量维生素D能够抑制身体对感染作出的炎症反应,从而使得病人更快康复,并且对他们的肺部造成的损伤较少。除了促进肺结核病患者康复之外,研究人员说这些结果提示着维生素D添加剂可能有助于他们更好地从诸如肺炎之类的其他疾病中康复过来。

领导这项研究的伦敦大学高级讲师Adrian Martineau博士和他的同事们将95名肺结核病患者随机分成两组:一组由44名患者组成,在接受治疗的前8个星期内,他们还接受高剂量维生素D治疗,而另一组由51名患者组成,在接受治疗的前8个星期内,他们还接受高剂量安慰剂治疗。英国医学研究会国家医学研究所研究员Anna Coussens博士测量了这些病人血液样品中的炎症标记物水平,并执行统计学分析来确定维生素D对免疫反应的影响。

研究人员发现在接受维生素D治疗的肺结核病患者体内,大量的炎症标记物下降更多和更快。他们还发现对服用维生素D的患者而言,导致肺结核病的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)更快地从体内清除出去。

6.Nature:揭示身体利用维生素B来识别细菌感染
doi:10.1038/nature11605
一个澳大利亚研究小组发现特定的免疫细胞如何识别维生素B合成产物,从而触发身体对抗感染,其中这些产物对细菌和酵母是独特的。这些发现为人们找到潜在的靶标来改善治疗方法或开发肺结核疫苗打开大门。相关研究于近期刊登在Nature期刊上。

在这项由来自墨尔本大学和莫纳什大学联合领导的这项研究中,研究人员首次揭示出在激活免疫系统的初始阶段,大量存在的粘膜相关联恒定T细胞(mucosal associated invariant T cells, MAIT)能够识别细菌和酵母中维生素B合成产物。这项研究还揭示出细菌微生物合成副产物,包括源自叶酸或维生素B9或维生素B2的一些副产物,能够被免疫受体MR1所捕获,因而能够微调MAIT细胞的活性。

人不能合成维生素B,而且大多数是从食物中获得的。因为细菌能够合成维生素B,所以人体的免疫系统利用这种不同之处来识别感染。考虑到位于粘膜和其他表面(如肠道、口腔和肺部)上的MAIT细胞的相对丰度,它们很可能在从鹅口疮到肺结核病的多种感染中发挥着保护性作用。这是一种非常重要的发现,因为它揭示出人们长期寻求的MAIT细胞靶标和它们在对感染产生免疫性中所发挥的作用。

7.Science子刊:发现维生素D抗结核病机制
doi:10.1126/scitranslmed.3003045
一项新的研究解释了为什么维生素D看来是抵抗结核病的一个强有力的武器。这一发现为进行临床试验以测试维生素D补充剂是否可在高危人群中帮助人们抵抗结核病提供了一个理由。

Robert Modlin及其同事在此显示,维生素D会促使免疫系统的两个主要分支—即先天性免疫及适应性免疫同步抵御结核病。

研究人员发现,维生素D会促使适应性免疫细胞(叫做T细胞)释放一种叫做IFN-gamma的分子,该分子转而会激活先天免疫细胞(叫做巨噬细胞)来进攻入侵的结核菌。这种巨噬细胞接着会释放一种抗菌肽cathelicidin。这一过程需要一定量的维生素D,但并非每个人体内都有足够的维生素D的供应。

例如,维生素D缺乏在皮肤颜色较黑的人群中更为常见。因此,非洲裔美国人更易罹患结核病及潜在的其它传染病。该研究团队对一组非洲裔美国与一组白人进行了比较并发现,那些有着足够量维生素D的白人可通过IFN-gamma产生cathelicidin,而在维生素D体内含量较低的非洲裔美国人中则不能做到这一点。这些结果提示,维生素D是先天和适应性免疫在抵抗结核病的时候所共同需要的,而服用维生素D补充剂可能会令皮肤颜色较黑的人群及其他高危人群受益。

8.BMJ:标准肺结核治疗中添加维生素D并无益处
doi:10.1136/bmj.h2099
2015年4月20日的《BMJ》刊载了一篇Research News,报道了之前发表在《The Lancet Infectious Disease》上的一项研究,该项在印度泰米尔纳德邦13个地点开展的研究发现,尽管补充大剂量维生素D似乎是安全的,但对于活动性肺结核感染患者而言并无益处,在常规肺结核治疗中补充维生素D并未缩短清除感染的时间。

维生素D具有免疫调节作用,前期体外实验和试验显示了它可用作肺结核治疗辅助剂的潜在用途。在印度南部,活动性肺结核患者的维生素D浓度通常稍低(均值62.6nmol/L(标准偏差48.8),相较于充足浓度75 nmol/L)。

考虑到维生素D成本低、不良事件证据极少,研究者设计了该项双盲随机安慰剂对照临床试验,其中假设补充维生素D将减少痰培养物从阳性转变为阴性所需的时间。研究者将247例患者随机分组,分别接受安慰剂或四剂大剂量(每剂100,000 IU)口服2.5mg维生素D3油(在第0、2、4、6周),同时开始肺结核治疗。补充维生素D的培养物转变时间(即第一个阴性培养物)中位数为43.0天(95%置信区间33.3-52.8),安慰剂的则为42.0天(33.9-50.1)(对数秩P=0.952)。

该项研究的第一作者Peter Daley告诉BMJ,研究的目的是将血清维生素D浓度增至生理水平之上。他说,尽管理想的结果衡量措施应该是治疗后的复发率,但培养物转变时间是比较肺结核治疗效果的公认的替代指标。

其他次要结果也显示两组之间没有显著差异;维生素D组和安慰剂组到达两个连续阴性培养物的第一个所需的时间中位数相似(33.0(21.5-44.5)天与40.0(29.5-50.5)天;对数秩P=0.331),到达第一个阴性涂片所需的时间中位数(43.0(33.3-52.7)天与43.0(36.1-49.9)天;对数秩P=0.949)和到达两个连续阴性涂片的第一个所需的时间中位数(41.0(21.5-44.5)天与45.0(29.4-52.6)天;对数秩P=0.445)也相似。没有任何患者出现高钙血症。

研究的一个难点是基线水平处培养阴性但涂片阳性的患者数量令人惊讶,难以评估这些患者的治疗效果。排除多药耐受样本之后培养阳性样本仍存在长达180天,这也令人担心。

Daley说,他不建议继续研究大剂量维生素D对活动性肺结核的治疗效果。他说,维生素D可能具有其他作用,比如预防结合并感染,或预防潜在的肺结核感染恢复活动。

9.Lancet:维生素D可加快结核病痊愈
doi:10.1016/S0140-6736(10)61889-2
巴兹与伦敦医学牙科学院的科学家进行的新研究的结果表明,维生素D可以加快结核病(TB)的抗生素治疗。这项于1月6日发表在《柳叶刀》的研究为维生素D如何影响免疫反应提供了新见解。

该项研究由巴兹健康科学中心和伦敦医学牙科学院的Adrian Martineau博士领导,英国肺脏基金会资助。研究纳入了146名来自伦敦的10个国家健康服务信托公司的药物敏感性结核病患者。患者随机接受四次口服剂量的2.5mg维生素D或安慰剂。所有患者都接受相应的标准抗生素治疗。

单独采用标准疗法患者的肺部结核清除的平均时间为6周,而补充维生素D的患者则需5周,但此差异无统计学意义。可是,若那些有维生素D受体特异基因类型的患者接受维生素D+标准抗生素治疗,他们对维生素D更敏感且比其他患者能更快的清除结核细菌。

126名患者中的122名(97%)在基线时维生素D水平不足。维生素D缺乏症是结核病患者中普遍存在的一种问题,其可能因英国光照不足或低维生素D饮食引起,也可能是结核病引起维生素D缺乏症,但其机制目前尚未完全了解。

维生素D可预防佝偻病和骨软化症,但对免疫系统也有重要作用。在没有抗生素之前,高剂量的维生素D用来治疗结核病,但先前没有临床试验来研究结核患者的基因组成如何影响其对补充维生素D的响应。拥有维生素D受体特异基因类型的患者对维生素D非常敏感的这一新发现为探讨维生素D如何影响免疫反应提供了思路。

英国肺脏基金会研究经理Ian Jarrold说,研究结果表明,加快易于接受维生素D的结核病患者的抗生素治疗进程是大有希望的。目前该病的治疗过程长且昂贵,所以在医学研究领域取得的任何进展均有望改善患者预后。

10.Am J Clin Nutr:维生素D3辅助抗结核治疗?
doi:10.3945/ajcn.115.113886
有研究表明,患有肺结核的患者通常表现出缺乏VD,而VD缺乏可能会影响机体免疫,以及影响对治疗的反应。因此Tukvadze N等人进行了一项双盲随机对照试验,探究辅助补充大剂量VD3能不能改善肺结核患者治疗情况。该研究纳入了第比利斯地区的199名肺结核患者,随机分为两组:试验组,口服VD3 前8周,每周两次,每次50,000 IUs (1.25 mg),后8周,每周一次,每次50,000 IU;以及安慰剂对照组。两组均按照指南予以一线抗结核药物。研究者以结核杆菌痰培养转阴作为结局指标。

数据分析显示,两组研究对象的基线资料基本一致。大部分(74%)患者缺乏VD3 (25[OH]D <50 nmol/L)。试验组口服VD3后,血浆25[OH]D浓度8周达到峰值~250 nmol/L,后渐下降到~125 nmol/L(16周)。不过试验期间两组患者的不良反应事件和血浆钙浓度基本相似。对于192例痰培养结核杆菌阳性患者,两组间痰培养结核杆菌转阴所需时间的中位数相似(实验组与对照组:29 vs. 27 d; HR: 0.86; 95% CI: 0.63, 1.18; P = 0.33)。8周治疗时间的痰培养转阴率两组间也相似(实验组与对照组84.0% vs. 82.1%; P = 0.99)。

研究结果表明,对于VD缺乏的患者,大剂量使用VD3是安全的,但是并不会改善结核患者治疗情况或疗效,但也不会对其造成不良影响。

11.Lancet Infect Dis:维生素D对活动性肺结核的治疗影响
doi:10.1016/S1473-3099(15)70053-8

背景 维生素D具有免疫调节作用,可能有助于结核分枝杆菌感染的清除。我们的目的是评估补充维生素D是否可以降低活动性肺结核患者痰培养转换时间。

方法 我们在印度13个地点做这样的随机,双盲,安慰剂对照性试验。治疗过患者是痰涂片阳性,HIV阴性,并有肺结核的患者,通过中央标记,连续编号瓶随机分配(1:1)接受标准活动性肺结核治疗或者补充高剂量的口服维生素D3(第0,2,4和6周4次剂量为2.5毫克)或安慰剂。不论是患者还是临床和实验室研究人员都不知道治疗分配。主要疗效结果是一次痰培养转换的时间。分析是通过修改意向治疗。

发现 在2010年1月20日和2011年8月23日之间,我们随机分配247名参与者分配为维生素D组(n=121)或安慰剂组(n=126),其中的211名参与者(分别为n=101和n =110)被纳入主要疗效分析。维生素D组的培养转化中位时间为43.0天(95%CI 33.3-52.8),安慰剂组为42.0天(33.9-50.1,P =0.95)。维生素D组有三例(2%)患者死亡,安慰剂组有1(1%)的患者死亡; 无死亡被认为是归因于研究干预。没有病人有高钙血症。

结论 我们的研究结果表明,补充维生素D并没有减少痰培养转换的时间。进一步的研究应探讨维生素D在结核病预防感染或再活化中的作用。

12.Thorax:维生素D缺乏与肺外结核的风险关系
doi:10.1136/thoraxjnl-2014-206617
背景:肺外结核越来越普遍,但对结核病的临床谱系的决定因素了解甚少。

方法:对国家的监察数据进行调查(英国伯明翰:1980-2009年和美国疾病控制中心:1993-2008年)以确定人口因素与肺外肺结核的相关性。研究者直接分析这些因素以及血清25- 羟胆骨化醇(25(OH)D)浓度与肺外结核的相关性,通过一个单独英国的队列多因素分析。

结果:从伯明翰共纳入10152例肺结核患者,美国纳入277013例。当地出生的白种人患肺外疾病的比例相较于当地出生的非白种人更低(p<0.0001);但与非本国出生的非白种人相比,两组患肺外疾病的比例都显得更低(p<0.0001)。在单独的英国队列研究中(样本量=462例),肺外结核患者的血清25-羟胆骨化醇(25(OH)D)浓度相较于那些肺结核患者更低(分别为11.4 vs 15.2 nmol/L, p=0.0001)。在多因素分析中发现,维生素D缺乏与肺外结核患者的种族、性别和其他因素有异常显著的相关性。双倍的25-羟胆骨化醇(25(OH)D)浓度被指出可以降低肺外疾病的风险(OR 0.55, 95% CI 0.41 to 0.73)。

结论:已确定维生素D缺乏是作为肺外结核的潜在危险因素,这可能是由于黑人种族和女性的性别因素与肺外疾病具有相关性。研究结果暗示维生素D状态在体内结核分枝杆菌的环境下被遏制,由此造成Vit D缺乏的高发生率,这一发现可能会促成新的肺结核预防策略的发展。(生物谷 Bioon.com)

本文系生物谷原创编译整理,欢迎转载!点击 获取授权 。更多资讯请下载生物谷app.

生物谷更多精彩盘点,敬请期待!

相关新闻:
世界防治结核病日 梳理肺结核诊断方法进展

温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库