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2017年3月Cell期刊不得不看的亮点研究

  1. Cell
  2. MRP1
  3. Pab1
  4. 小RNA
  5. 癌基因
  6. 脊髓灰质炎
  7. 补体
  8. 衰老
  9. 钾离子通道

来源:生物谷 2017-03-26 16:35

3月份即将结束了,3月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。
2017年2月26日/生物谷BIOON/---3月份即将结束了,3月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:长生不老药有望即将来临
doi:10.1016/j.cell.2017.02.031
图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.02.031

在一项新的研究中,研究人员发现一种肽能够选择性地寻找和破坏阻止组织正常更新的衰老细胞,并且证实定期注射这种肽能够改善自然衰老的小鼠和经过基因改造快速衰老的小鼠的寿命。这项概念验证研究发现一种抗衰老细胞疗法能够逆转年龄相关的毛发丢失、肾功能较差和虚弱。这种疗法当前正在接受测试它是否也延长寿命,而且人体安全研究也正在计划当中。相关研究结果发表在2017年3月23日的Cell期刊上。

这种肽是在4年的试错过程中开发出来的,而且是建立在将近10年研究衰老细胞的弱点的基础上的,利用这些弱点,人们有望开发一种抵抗衰老的某些方面的治疗方案。这种肽的工作机制是阻断与衰老相关的蛋白FOXO4指示另一种蛋白p53不要导致细胞自我摧毁的能力 。通过干扰这种FOXO4-p53交谈,它导致衰老细胞经历凋亡。基于这种肽的作用机制,它被称作修饰性FOXO4-p53干扰肽。它其实是 FOXO4肽的D-retro inverso异构型(D-retro inverso isoform, DRI),即FOXO4-DRI。DRI是利用D型氨基酸取代肽链中的正常L-型氨基酸,并且反转这种肽链主骨架方向而获得的。

在衰老细胞中,这种肽才导致细胞死亡。这些研究人员给小鼠治疗了10多个月,每周三次给它们注射这种肽,而且没有观察到任何明显的副作用。FOXO4几乎不在非衰老细胞中表达,这就使得它备受关注,这是因为FOXO4-p53相互作用特别与衰老细胞相关,但不与正常的细胞相关。”

这些研究结果是在这种治疗过程的不同时间取得的。具有大片毛发丢失的快速衰老小鼠在治疗10天后开始恢复它们的毛发。在大约3周后,健康益处开始展现出来:接受这种肽治疗的衰老小鼠奔跑的距离是没有接受这种治疗的衰老小鼠的2倍。在治疗一个月后,衰老小鼠表现出指示健康肾功能的标志物水平增加。

2.Cell:揭示疫苗中的减毒脊髓灰质炎病毒恢复毒力机制
doi:10.1016/j.cell.2017.03.013
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.03.013。

脊髓灰质炎(polio, 也称作小儿麻痹症)几乎被根除了。如今,大多数脊髓灰质炎爆发风险并不是来自于野外的脊髓灰质炎病毒(poliovirus),而是来自于由减毒脊髓灰质炎病毒组成的口服疫苗。这些病毒积累突变,从而允许它们在未充分接种的人群中传播,重新获得毒力,甚至导致疾病爆发。如今,根据一项新的研究,研究人员绘制出脊髓灰质炎病毒发生的一系列突变,这可能解释了一些疫苗衍生脊髓灰质炎病例如何能够产生。相关研究结果发生在2017年3月23日的Cell期刊上。

在过去,所有三种OPV毒株发生毒力恢复,导致疾病爆发,但是这通常是在口服脊髓灰质炎疫苗的2型脊髓灰质炎病毒(OPV2)中发生的。OPV2流行病已在白俄罗斯、中国、埃及、马达加斯加和尼日利亚等地方发生了几十次。鉴于野生的OPV2病毒在1999年已被根除,公共卫生工作者在2016年4月开始使用一种基于减毒的1型脊髓灰质炎病毒和3型脊髓灰质炎病毒的二价疫苗。利用来自传播的源自OPV2的强毒病毒的424种序列(代表着大约30次独立的OPV疾病爆发),这些研究人员构建出一种进化树,表明这些OPV病毒如何从初始的减毒疫苗病毒中进化出来。

起初,这些研究人员期待在每次流行病中发生的每种突变会在他们的分析中发挥着重要的作用。相反,他们发现1000多种突变在这个进化树的每个分支中是共有的。为了着重关注经历正向选择的这些突变(因而可能在病毒毒力中发挥着作用),他们使用了特拉维夫大学研究员Adi Stern开发出的一种数学模型。基于这项分析,他们确定这种减毒的OPV病毒分三个阶段恢复毒力。首先,三种早期的“管家基因”突变为这种病毒进化作出准备。接着,这种病毒基因组的5’非翻译区与肠道中的一种人肠道病毒的5’非翻译区发生重组。最后,额外的突变进一步增加这种病毒的适应度,这其中就包括很多不会改变蛋白氨基酸序列的同义突变。

3.Cell:打破常规!发现独特的DNA编辑功能
doi:10.1016/j.cell.2017.02.020
一种单细胞纤毛虫物种以一种看似不可能的方式使用细胞转录复合体。在一项新的研究中,来自瑞士伯尔尼大学的研究人员首次详细地描述了 “垃圾DNA”在遭受降解之前转录的机制。这种机制是非常巧妙的。

当来自伯尔尼大学细胞生物学研究所的Mariusz Nowacki发现小RNA在清除来自草履虫DNA的片段中发挥着调节的功能时,他和他的团队研究起了其中的分子机制:这些小RNA是怎么产生的?它们的确切功能是什么?他们很快发现在对DNA片段的清除中似乎存在一种反馈循环。这些DNA片段之前被认为是没有用处的。它们是从草履虫基因组中切离出来的,随后被降解掉。然而,在降解之前,它们起着小RNA模板的作用,它们所产生的小RNA接着有助切割出更多的这些DNA片段。一旦启动,这种金字塔式系统即通过产生小RNA自我强化。

尽管这种系统看似如此美丽和迷人,但是这些研究人员也遇到一个严重的问题:通常,细胞转录复合体需要更长的DNA片段才能运作,因此这些小切离DNA片段(长度甚至不到30个碱基对)如何能够起着模板的作用?如果针对这一点没有一种很好的解释,那么这整个理论看起来是非常难以置信的。Nowacki回忆道,“这是一种有趣的侦探工作。”他们作出一种猜测:所有他们需要做的事情是证明这种猜测。“我们事实上并不是寻找未知的世界,这是因为我们很快有一种新的想法,随后就是测试这种想法。”他们的猜测经证实是正确的:草履虫找出一种方法将小切离DNA片段随机地串联在一起形成一条链,一旦这条链达到合适的长度(大约200个碱基对),就将它的末端连接在一起形成这些小切离DNA片段的环形串联体。这些环形串联体经转录后产生双链RNA。所产生的双联RNA在Dicer样蛋白的切割下产生一群具有调节功能的小RNA,而且这些小RNA与小切离DNA片段在序列上准确地匹配。

4.Cell:地球生命起源新假说?
doi:10.1016/j.cell.2017.02.001
图片来源:Daniel Segrè等。

进化仿佛是许多"鸡与蛋"的问题的合集,不过,其中最有意思的一个问题是"在核酸出现之前,地球上是否有生命的存在?"如今,来自波士顿大学以及MIT的研究人员发现了磷元素出现之前的最早的生化反应。众所周知,磷元素是遗传物质核酸的必要组成元素。也就是说,在核酸生命出现之前,地球上就已经出现了代谢反应。他们发现了一系列不需要磷元素参与的生化代谢通路。这一发现无疑填补了我们对引发地球生命起源的复杂生化反应的认知。

我们如今对生命的理解是基于复杂的化学反应,这一化学反应不仅需要模板用于复制,而且需要足够的能量将其从简单的化学分子组成有序的复合体。

在RNA假说中,RNA链应该是最早的生命的前体。这一多聚物不仅包含了丰富的信息,而且本身就是一个化学机器。但这一假说的问题在于,RNA本身并不具有能量,它需要借助外部的力量才能完成代谢反应。不仅如此,RNA分子中含有磷元素,而这一分子通常情况下难以进入有机世界中。其它的生命早期形式的假说认为早期的代谢机器已经能够从环境中吸收能量,以热或光的形式。并将其通过化学反应储存在有机物种。最终,这些最原始的代谢反应与RNA结合在一起,历经漫长时间的演化,最终形成了我们所认为的最早的细胞。然而,在现代物种中代谢极度以来不ATP以及NADP等小分子能量载体,而这些载体仍然含有磷元素,这就回到了最初的困扰。

而研究者们最近找到的新的代谢途径,该途径依赖于硫元素完成代谢反应,而硫元素则是数十亿年来富集于地球海洋中的元素类型。关于硫元素是早期生命代谢的中心元素这一想法已经不算新鲜,20世纪早期的德国生化学家就提出硫化铁或硫化镍能够催化深海火山中的碳元素固定反应。他将其称为最早的有机形式。这一说法固然可信,但还是需要直接的证据加以证明。

对此,研究者们利用系统生物学的手段对进化历史上的生物化学反应进行系统性地分析,并且在发现了深海中富含的八种不含磷元素的化合物。之后,通过数学计算的方法进行了模拟代谢反应,并加入了硫化铁等无机物,希望得到尽可能多的反应结果。结果显示,模拟分析得到了315种化学反应,涵盖260种代谢物。其中包括许多对生命必须的物质,例如核酸以及脂肪酸等等。这一研究结果能够进一步扩展我们对于早期生命起源的理解。

5.Cell:癌基因“遗传平衡”或会影响患者对癌症疗法的反应
doi:10.1016/j.cell.2017.01.020
进行癌症疗法的选择越来越需要确定肿瘤细胞中是否含有一些特殊突变的癌基因会驱动癌细胞异常生长,并且确定是否癌细胞会对特殊药物耐受或敏感,近日来自加州大学旧金山分校的研究人员就通过研究发现,以常见的癌基因KRAS突变为例,患者对疗法的反应往往会随着肿瘤的不断进化而发生改变,相关研究刊登于国际杂志Cell上。

研究者指出,从肿瘤细胞基因组的DNA序列中鉴别出独特的异常表现或许能够帮助研究人员指导癌症疗法的决策,而癌基因KRAS“失衡”或许也会成为极具临床价值的遗传特点。文章中,当研究人员对能够产生多种不同白血病的小鼠进行研究时,他们鉴别出了一种特殊的“离群情况”,也就是说,在疗法之前这种癌症势头非常凶猛,其对MEK抑制剂靶向疗法的反应会持续下去,或者说是癌细胞会随着时间对药物产生耐受性,这些因素都会驱动研究人员探究特殊遗传改变和不同疗法反应之间的关联。

这种白血病个体的每个染色体上都会出现KRAS突变,其会促进癌症不断恶化,同时还会对MEK抑制剂变得脆弱,当疗法进行后,白血病还会不断复发,而且患者机体第三号染色体上又会携带一个正常拷贝的KRAS基因,这就会使得个体的疾病对药物耐受。研究者Michael Burgess博士表示,对癌症小鼠模型进行研究我们能够轻松阐明药物反应以及癌症耐受的机制,但在人类癌症中,组织往往供不应求,而且研究者指挥在肿瘤进化的某一个时间点获取患者的肿瘤组织进行研究。

研究人员表示,同上述“离群”小鼠癌症类似的KRAS遗传特性或许和人类结肠癌细胞系对MEK抑制剂疗法的易损性有直接关系,研究者对1100多份活组织样本进行分析后发现大约有55%的样本中都出现了正常KRAS基因缺失或突变基因的复制现象,也就是说KRAS驱动的人类癌症组织来源各种各样的组织。

6.Cell:“水凝胶”态蛋白质帮助细胞响应刺激
doi:10.1016/j.cell.2017.02.027
当细胞受到外界环境的刺激(如加热、饥饿)时,细胞内的蛋白质和 RNA 分子会相互聚集,形成团块。长期以来,这些团块被认为是细胞损伤的标志,是有害的功能失调的分子,因而是需要被细胞清除掉的。例如,在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)等神经退行性疾病的患者大脑中,我们都能观察到聚集成团的蛋白质累积在垂死的神经元内。近日,芝加哥大学的研究人员在《Cell》发文称他们发现,在出芽酵母中存在一种名为 poly(A)结合蛋白(Pab1)的蛋白质分子能够通过形成团块来响应外界刺激,帮助细胞渡过难关。

这项研究中,研究人员试图把 Pab1 团块分离出来。在显微镜下,那些团块看起来像圆形的水滴,与其说是团块,倒不如说是水凝胶,质地有点像果冻或是牙膏。最重要的是,当研究人员在活细胞中干扰这种水凝胶的形成时,这些细胞就失去了应对外界刺激的能力。也就是说,Pab1 水凝胶的形成,非但没有损害细胞的正常功能,还增强了细胞的适应性。

近年来,大量的研究表明,形成蛋白质液滴和水凝胶是细胞组织和重塑自身的重要方式。其中有一个过程——“相分离”——是水凝胶形成所必须的,就像沙拉酱中的油和醋,虽然都是液体,却能够彼此分开。为了发生相分离,之前的研究通常会使用极端的实验条件,如高浓度的蛋白质或添加剂。而这项研究表明,细胞在受到外界刺激时,正常浓度的 Pab1 蛋白以及正常的细胞环境内就可以发生相分离。在文章中,研究人员暗示这可能是因为 Pab1 在响应刺激时能够协助表达特定的 mRNA,这些 mRNA 翻译出应激蛋白,帮助细胞生长。

除此之外,研究人员还在研究如何将 Pab1 的水凝胶液滴分散成单个分子。研究相分离的逆转过程能够帮助我们理解这一过程为什么会失败。例如,在神经退行性疾病(阿尔茨海默氏病、ALS 等)患者的神经细胞中,蛋白质团块的存在可能是细胞利用相分离过程应对刺激的结果,是有益的。但问题是,细胞无法使这些团块返回到其正常状态。

7.Cell:中国科学家在钾离子通道结构方面取得重要进展
doi:10.1016/j.cell.2016.12.028
2017年1月12日,国家蛋白质科学研究(上海)设施电镜分析系统用户北京大学分子医学所陈雷研究组与清华大学生命科学学院高宁研究组在《细胞》杂志联合发表题为《胰岛细胞ATP敏感的钾离子通道结构》(Structure of a Pancreatic ATP-sensitive Potassium Channel)的研究论文,解析了ATP敏感的钾离子通道(KATP)的中等分辨率(5.6Å)冷冻电镜结构,揭示了KATP组装模式,为进一步研究其工作机制提供了结构模型。

生物体进化出多种方式来感知细胞内能量状态,从而维持能量稳态。KATP通道可以在细胞内ATP水平升高时关闭,从而使钾离子无法外流,进而使膜的兴奋性增加。通过这种方式,它们将细胞内的代谢水平转化为电信号。这些离子通道广泛的分布于很多组织中,并且参与多种生命过程。在胰岛β细胞中,KATP可以间接的感受血糖浓度,控制胰岛素的释放:当血糖升高时,由于β细胞对血糖的主动摄取和代谢,细胞内ATP浓度升高,ATP直接结合在KATP上并抑制其活力,使钾离子无法外流,导致细胞膜的去极化,从而激活电压门控的钙离子通道,进而导致钙离子的内流。钙离子浓度的升高会引起胰岛素的释放,从而降低血糖浓度。KATP的突变会导致很多遗传性代谢疾病。例如,KATP的抑制剂可以用于治疗二型糖尿病,其激活剂可以用于治疗高胰岛素症。

KATP是一个异源八聚体膜蛋白,分子量在880kDa左右。通过冷冻电镜的方法,陈雷研究组和高宁研究组联合解析了KATP蛋白在别构抑制剂药物格列本脲结合状态下的结构,分辨率为5.6Å。该结构清晰的显示了KATP的组装模式,提出了KATP被抗糖尿病药物格列本脲别构抑制以及被PIP2别构激活的可能机制。

8.Cell:山东大学张亮然教授揭示人染色体同源重组的奥秘
doi:10.1016/j.cell.2017.02.002
减数分裂是配子形成的基础的细胞程序。对于这个程序,同源染色体之间的交叉互换发挥重要作用,以确保生殖隔离(regular segregation)。染色体交叉互换的几种类型进行归纳,包括同源染色体之间的对等交叉互换和不对等交叉互换、姐妹染色单体之间的交叉互换、染色体自身交叉以及非同源染色体之间的交叉互换。

山东大学张亮然教授最新成果揭示了减数分裂过程中这一机制,文章发表在最新的Cell上。张亮然教授团队提出在人类男性和女性减数分类过程中交叉形成现象,并进行建模分析。结果表明男性和女性重组在大多数阶段是相似的过程。然而,特别是在女性(但不是男性),〜25%并没有进行交叉互换。此外,这种“女性特异性交叉成熟无效(female-specific crossover maturation inefficiency)”被认为是影响高水平的染色体错分离(mis-segregation)和产生的独特影响人类雌性卵母细胞的非整倍性(例如唐氏综合征)的主要因素。此外,在相同核中不同染色体上的交叉水平倾向于共变(co-vary),这是归因于染色质环大小(chromatin loop size)的global per-nucleus modulation的效应。成熟无效性可能反映对于女性的进化优势。

9.Cell:补体C3在癌症脑膜转移中扮演的重要角色!
doi:10.1016/j.cell.2017.02.025

近期,一项发表在权威杂志Cell上的文章从分子水平分析了癌症扩散到脑脊髓液(CSF),或者脑膜转移的过程,这一转移过程由尚未可知的机制介导,是一种常见且致命的过程。

CSF是一种无细胞、缺乏丝裂原代谢的微环境。研究者们选用肺癌和乳腺癌细胞系,研究其渗透并在CSF中生长的能力。

此项研究发现,补体成分3(C3)在四个脑膜转移模型中均上调,并证明其是癌症在脑膜内生长的必需物质。

在人类疾病中,CSF内癌细胞产生的C3与临床病程相关。原发性肿瘤中的C3表达预示着脑膜的复发。

此外,研究者们还发现癌细胞衍生的C3激活脉络丛上皮细胞上的C3a受体,破坏血脑屏障。

这种效应允许血浆成分,包括双调蛋白和其他有丝分裂原进入CSF并促进癌细胞生长。在这些临床前模型中证明了药物干扰C3信号对抑制脑膜转移的治疗是有益的。

10.Cell:MRP1蛋白多药抗性的底物识别结构基础
doi:10.1016/j.cell.2017.01.041
多药抗性蛋白MRP1是一个ATP结合转运蛋白盒,对许多的抗癌药物都具有抗性,并且在麻醉剂、抗抑郁药、他汀类药物和抗生素和使用和功效中起着重要作用。另外,MRP1还具有调控氧化还原平衡、炎症反应和激素分泌的作用。

最近,研究人员利用冷冻电子显微镜探究了牛MRP1蛋白两种构象的分子结构,包括没有任何底物添加的3.5埃载脂蛋白构象和添加了生理性底物的3.3埃复杂载脂蛋白构象,所添加的生理性底物为白三烯C4。研究人员发现,这些结构表明了MRP1可以通过形成一个单独的双边结合位点来识别一系列的具有不同化学结构的底物。同时,研究人员观察到了由白三烯C4诱导的MRP1较大的构象变化,这解释了底物结合来起始ATP水解依赖的转运子的方式特点。研究人员指出,通过对MRP1和P-糖蛋白结构的比较,促进了人们对这两个重要分子在化学疗法多药抗性中的一般的和独特的特点的认识。

11.Cell:人类适应性免疫救援固有免疫的先天性错误
doi:10.1016/j.cell.2017.01.039
近期,一项发表在权威杂志CELL上的研究描述了八个与常染色体隐性TIRAP缺乏相关的个体。威胁生命的葡萄球菌疾病发生在儿童期,但不是在其他七个纯合子。

在所有TIRAP缺陷个体的成纤维细胞和白细胞中,对所有Toll样受体1/2(TLR1 / 2),TLR2 / 6和TLR4激动剂的反应均受损。然而,对TLR2 / 6激动剂葡萄球菌脂磷壁酸(LTA)的全血反应仅 在指标病例个体中消除,此个体是缺乏LTA特异性抗体(Abs)的唯一家族成员。

通过抗LTA单克隆抗体(mAb),在此个体中,而不是在白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK-4)缺陷个体中,这种缺陷反应被逆转。抗LTA mAb同样也拯救了缺乏TIRAP,但不是TLR2或MyD88的 小鼠中的巨噬细胞应答。因此,获得性抗LTA Abs拯救了遗传性TIRAP缺乏的个体中TLR2依赖免疫的葡萄球菌LTA。在该患者中TIRAP和抗LTA Ab均缺乏是发生葡萄球菌病的基础。

12.Cell:揭秘遗传机制“漏洞”,大量基因能在受孕前后改变
doi:10.1016/j.cell.2017.01.037
生物体的遗传物质编码并不是固定的,在有机体的一生中可以随时改变或变异。单个编码的变化就是随机突变,会自发地发生,导致发育问题。在2月23日的Cell上刊登的一篇文章表明,无法 用随机突变解释的大量变化存在于一般人群中,这种多基因的改变发生在受孕之前或之后,它们可能会告诉科学家许多有关疾病的基本知识。

文章的第一作者兼通讯作者贝勒医学院的助理教授Pengfei Liu博士表示,“这项研究是对各种发育疾病的年幼患者进行临床检测的一个组成部分,研究人员完成了超过60,000个人的临床基因 组研究,其中大部分样品是在贝勒遗传学实验室完成。在这些样品中,有5份出现了极端数量的遗传变化,不能用随机事件来解释。”

研究人员分析的是拷贝数变异,也就是指的人体DNA中基因拷贝的数量。文章的另外一位通讯作者James R. Lupski教授说:“DNA中的拷贝数变异就像一本书中重复或者缺失的段落和页面。比 如说,如果一本书中重复了一两页,你可能会认为是随机错误。但假如有10个不同的页面出现了重复,你就会怀疑这不是偶然发生的了。我们希望能了解人类基因组中出现这许多个的新拷贝 数差异突变背后的基本机制”。

研究人员将这种现象称为multiple de novo copy number variants(多重全新拷贝数变异),从它的名称中可以看出,这些拷贝数变异数量很多,且是全新的(de novo)。这意味着携带这 种遗传变化的患者不是从他们的父母处遗传了这些突变,因为亲本都不携带这些突变。

在这种罕见的情况中,拷贝数变异增加两倍或三倍的可能比丢失的可能要多得多,而且是在儿童所有的细胞中都出现。由于不是从父母处遗传而来,研究人员认为额外的基因拷贝可能发生在 双亲的生殖细胞:精子或卵细胞中,并且是在受精之前或受精后非常早就出现了。

这种突变的遗传变化只发生在胚胎发育的早期阶段,之后就停止。研究人员指出有趣的是,尽管存在大量的突变,但这些年幼的患者只是出现了相对轻微的神经系统问题。研究人员正在分析 更多的患者样品,希望能寻找到更多的多个拷贝数变异的病例,继续深入的探索这种罕见现象。(生物谷 Bioon.com)

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