临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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3.21唐氏综合征日|关爱“唐宝宝”,走进中国NIPT(附三巨头独家专访)

来源:生物探索 2017-03-21 17:35



3月21日是“世界唐氏综合征日”。对于平常人来说,这一天可能只是个普通的日子,然而对于唐氏综合征患者及其家庭来说,却是个永远铭记的字符。2011年联合国大会正式将这一天命名为“世界唐氏综合征日”,寓意唐氏患者所具有的独特性21号染色体三体。

每年的3月21日,世界各地的有关组织都会进行各种交流活动,今年联合国大会的活动主题是“我的声音,我的社区”——让整个社区内的唐氏综合征患者勇敢发声、受到关注,并影响政府政策和行动。在“世界唐氏综合征日”之际,生物探索特意推出此专题,旨在提高公众对唐氏综合征的认识,共同关爱唐氏儿。

1.科普篇:走近“唐宝宝”

1866年,Dr.John Langdon Down第一次对唐氏综合征的典型体征进行完整的描述并发表。为了纪念Langdon Down,将这种病症称为Down综合征,即唐氏综合征,俗称先天愚型,是最常见的严重出生缺陷病之一,大部分是由于母亲卵子的第21号染色体发生不分离现象所造成的。

患有该类疾病的胎儿在子宫内即表现出比正常胎儿发育更为缓慢,出生后表现出严重智力障碍、面容古怪、耳位低、眼距宽、颈部皮肤厚、肢体畸形等症状。据以往统计,我国大约每20分钟就有一位唐氏儿出生,每年约80~120万“唐宝宝”降生。

大多数唐氏综合征患者都有轻度至中度的认知障碍或智力障碍,但这并未阻碍他们在社会上展现自我价值。如今,社会上很多职位雇用唐氏综合征患者,包括银行、公司、酒店、医院、疗养院、办公室和餐厅等,他们渐渐在娱乐业、文职领域、儿童保育和计算机行业等领域展现自己的价值。

唐氏儿并不是社区的不活跃份子,他们是教育、社会和娱乐活动的积极参与者,与其他同龄人一样,他们有着类似的需求和感受,他们也会经历各种感情,对友善的行为积极应答,对伤害和不体贴行为也能明显感知。

2.预防篇:走进唐筛



唐氏综合征目前并没有特别行之有效的治疗方法,所以还是以预防为主。在以往的医学观点中,通常认为高龄孕妇怀上唐氏患儿的风险较大,但从目前的统计结果来看,唐氏患儿的母亲出现了低龄化的趋势。因此孕期女性进行产前筛查对预防唐氏综合征具有极其重要的意义。

唐筛检查,是唐氏综合征产前筛查的简称,目的是通过化验孕妇的血液,来判断胎儿患唐氏综合征的风险,如果唐筛检查结果显示胎儿患唐氏综合征的风险比较高,就应进一步进行确诊性的检查——羊膜腔穿刺检查或绒毛检查。唐氏综合征筛查按照检查手段可分为3类:血清学检查、超声检测和无创产前DNA检测 。



相比而言,超声检查+血清学检查是成本最低的,但是相对来讲,检出率会因检测内容的差异而出现较大浮动,在60~90%之间,且假阳性率非常高。羊膜腔穿刺虽然全面、准确,但是因为有一定的流产风险,更适合作为最后的备用选项,在其他方法都提示高风险的前提下作为确诊的手段使用。无创产前DNA检测是利用孕妇外周血中胎儿游离DNA来检查胎儿有无染色体异常,准确率高、无创伤性、胎儿不受影响,目前这种方法越来越受孕妇欢迎。

3.专访篇:走进中国NIPT



NIPT,中文名叫无创产前基因检测,是近几年兴起的一项产前筛查技术,主要筛查21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征等染色体非整倍体。自2012年起,NIPT市场开始迅猛发展,在我国经历了从民间火爆到政府叫停,再到试点规范的历程,其发展轨迹愈发合理。据中投顾问数据显示,受二胎政策的影响,未来几年高龄产妇数量将会明显增加,至2020年中国NIPT市场规模有望达到95亿元。

目前国内约有30家提供NIPT服务的供应商,其中华大基因、达瑞生物、博奥检验等几家公司占据了绝大部分市的场份额。为了进一步了解我国NIPT的发展现状,生物探索采访了华大基因股份有限公司首席产品官彭智宇、达瑞生物研发总监杨学习以及博奥检验市场总监孙晋华。(回答不分先后,根据嘉宾姓名拼音首字母排序)

NIPT改变了我国唐筛格局

生物探索:NIPT作为高通量测序技术在临床转化应用中最为成功的典范,已广泛应用于临床检测,并对传统产前筛查和产前诊断体系产生了深远的影响。在您看来,NIPT发展至今天,给我国唐氏综合征的筛查带来了哪些变化?

华大基因彭智宇:因为NIPT技术的推广,我国产前筛查水平得到了显着提升。NIPT的推广也大幅减少了我国的出生缺陷。截至目前,华大基因已完成近200万例NIPT检测,共检出超过3万例染色体异常,其中唐氏综合征1.2万例。

过去,只要唐氏筛查为高风险,就要求孕妇行羊膜腔穿刺、脐血穿刺等有创的产前诊断技术。羊膜腔穿刺有0.5~1%的流产风险,而脐血穿刺的流产风险更大。实际上,大约99%的唐氏筛查高风险的孕妇做完产前诊断的结果都是阴性的,这意味着大部分唐筛高风险的孕妇进行了实际上没有必要的产前诊断,而同时有一部分本来健康的胎儿因为产前诊断而流产,着实可惜。NIPT技术出现后,孕妇先进行NIPT检测,只有NIPT高风险的才接受产前诊断,最大程度地避免了因不必要的产前诊断而发生的流产。

在没有NIPT的时候,只要唐氏筛查高风险,就要行产前诊断。彭智宇说,“由于产前中心数量较少,产前诊断的周期较长,导致其通量受限。中国每年有超过1600万人妊娠,产前诊断中心的压力非常大。NIPT的出现,显着减少产前诊断的数量,减轻了产前诊断中心的压力。”

博奥检验孙晋华:NIPT为唐氏综合征的筛查提供了一个更加安全高效的选择,使我国唐氏综合征的基因筛查技术在短短几年时间内完成了一次升级。NIPT兼具高灵敏度和高特异性。国家卫计委要求的检出率≥95%,假阳性率≤0.5%,而专业实验室能达到检出率高于99%,假阳性率低于0.1%的水平。同时,NIPT可以早在12+0孕周进行检测,给孕妇提供了充足的产前诊断和后续干预的宝贵时间。

血清学筛查存在着检出率低、漏诊率高和假阳性率高等不尽人意的地方,因而血清学检测为阳性或35岁以上的孕妇就被要求做羊水穿刺来进一步确诊。这种传统的产前诊断方法采用侵入式的取样方式,虽然可以保证极高的准确率,但是给孕妇和胎儿带来了风险。不精确的血清学筛查结果导致后续不必要的侵入性诊断数量增加,这不仅给胎儿增加了风险,也给孕妇造成了极大的心理负担,还给产前诊断体系造成极大的负担,相当程度上制约了唐氏综合征筛查和诊断的效率。

达瑞生物杨学习:与传统唐氏综合征筛查相比,NIPT是现有医学领域最先进,也是最容易操作的唐氏综合征检测手段。只需抽取几毫升的母体静脉血,直接检测血浆中胎儿的游离DNA,就能检测出胎儿染色体是否异常,准确率高达99%,最早在孕12周时就可进行,可以减少孕妇无谓的等待时间,一旦确诊孕妇和家人可早做决定。

我国对NIPT认识的转变

生物探索:NIPT从问世到商业化,已有几个年头。从科研到临床,从研究人员到孕妇群体,NIPT的接受群体越来越广泛。在您看来,我国对NIPT的认识和接受度发生了哪些具体的改变?

华大基因彭智宇:专家对NIPT的认识越来越深入,推崇NIPT的专家越来越多,几乎所有的产前诊断中心都在推广NIPT应用。最新产前筛查国际指南ACMG发声,NIPT可取代传统血清学筛查,是最灵敏的检测;2016年6月发表的一篇包含6388例样本研究成果的文章认为,NIPT可以从常规三条三体检测,扩展到其他染色体数目异常和染色体缺失重复结构异常。可以说,专家对NIPT的临床应用已形成共识。

近年来,我国政府对NIPT的支持力度越来越大,提供支持的地方政府也越来越多,大众对NIPT的了解也越来越深。之前大众对产检的认识不深刻,经济技术相对落后的地区,很多孕妇不重视产检,更没听说过无创产前基因检测。现在情况不同了,越来越多的孕妇通过互联网、通过微信了解到产检的重要性,了解到无创产前基因检测的优越性。

从样本量看我国NIPT的变化

生物探索:样本量是能够体现技术应用现状的有效指标之一。随着社会的发展,人们对生育有了更高的要求,尤其是全面二孩政策放开后,高龄女性对生育二孩的需求加大,这无疑也加大了对NIPT的需求。那么现在NIPT检测样本具体达到什么数量水平?

华大基因彭智宇:华大基因是最早进行NIPT研究的机构,也是全球第一家提供NIPT临床检测的机构。去年的3月20日,也就是唐氏综合征日前夕,华大基因的NIPT检测量突破100万例。今年的3月20日,即将突破200万例。可以说,增长速度非常快。然而,即便在普及率最高的深圳,也大概只有50%的人做了这项检查。因此,增长空间仍然非常大。在过去的一年里,通过大数据分析发现,接受NIPT的孕妇中,28岁和35岁最多,平均年龄在31.5岁。虽然孕妇的年龄越大,胎儿发生染色体异常的风险会增大,但大多数染色体异常患儿都是35岁以下孕妇孕育的(35岁以下妊娠的绝对数量更多)。因此,NIPT适合不同年龄段的孕妇。无论是哪个年龄段的孕妇,选择NIPT的人都会越来越多。”

博奥检验孙晋华:作为基因检测行业的领航者,博奥在NIPT的研发、生产、规范化、应用和宣传方面稳步前行。博奥旗下的北京医学检验所获得了国家卫生计生委批准的个体化医学检测资质,四个应用方向的高通量基因测序技术临床应用试点资质,得以最早地规范开展NIPT。通过详细的临床咨询、规范的样品采集、保存与运输、标准化的检测流程和深度的结果分析,严格质控,博奥检验的NIPT在业界获得了良好的口碑,样本量一直在增长,基本每两周上一个台阶。

过去两年,从年龄结构上看,最显着的变化是高龄孕妇的比例增加了。2016年,35岁以上接受NIPT检测的孕妇占所有接受该检测孕妇的比例比前一年提高了7%。这样的变化可能由多方面原因导致,临床对NIPT认知的提高可能是一个主要方面,因为在国家规范中,35岁及以上是慎用人群,只有当医生或孕妇对NIPT更有把握了,这部分人群才会增长。基因检测不再是华而不实的概念,而是真正利于健康的一种手段。另一个重要的方面,是国家全面放开二孩政策,根据我们对接受NIPT人群的统计,头胎和二胎的比例从2015年的1:0.92变为了2016年的1:1.61。这样的变化是巨大的。我们也认为这是造成接受NIPT的孕妇群年龄结构改变的最主要原因。除了对年龄与疾病关系的考量外,二孩家庭普遍具有较优的经济条件,也一定程度上增加了这种需求。

达瑞生物杨学习:2015年12月27日,全国人大常委会通过了人口与计划生育法修正案,全面二孩于2016年1月1日起正式实施。随着二胎政策的通过以及NIPT技术的普及,达瑞生物接收到的样本数量每月都在高速增加,因为NIPT在唐氏综合征筛查中扮演着越来越重要的角色。目前越来越多的孕妇也愿意选择接受NIPT,甚至部分省份地区采用政府补贴的方式来推广NIPT。

NIPT的下一个发展方向

生物探索:随着测序和分析的成本不断降低,NIPT筛查范围的扩大也成为了热门议题。从技术角度来看, NIPT的下一个发展方向将会是什么?

华大基因彭智宇:NIPT的发展有几个关键步骤:(1)筛查21三体、18三体以及13三体3种染色体非整倍体;(2)筛查以上3种之外的染色体非整倍体;(3)筛查5M以上的染色体缺失重复;(4)筛查更小的染色体微缺失微重复;(5)筛查胎儿的单基因遗传病。目前前3步已经实现,正在向第4步和第5步迈进。由于大多数染色体异常是新发生的变异,遗传的较少,因此NIPT在未来的定位应该还是在筛查染色体异常方面。具体而言,主要体现在2个方面:其一检出越来越小的染色体缺失重复;其二进一步降低检测的假阳性和假阴性。

单基因病部分是遗传自父母的,部分是新发突变导致的,利用NIPT来筛查胎儿的单基因遗传病在未来可能有需求,但量很难超过现有的NIPT。此外,NIPT还可能进行孕期肿瘤检测。之前的一些检测数据出现异常,后来随访发现这些数据异常的孕妇得了肿瘤。如果要说下一个技术爆发点,可能会是肿瘤的早期筛查。

博奥检验孙晋华:相比于21三体、18三体以及13三体,其他疾病——无论是染色体病和单基因遗传病,都面临更为复杂的伦理问题。而受限于这些疾病发病率低、疾病样本量有限等客观因素,都会使得NIPT临床应用整体长期增长,但不会像一开始针对唐氏综合征一般急速增长。

达瑞生物杨学习:现在医学上公认的罕见病和遗传性疾病有8000多种,与基因相关的有4000多种。如果我们可以通过非损伤性检测,在更早期地发现和防治胎儿的基因缺陷,真正地做到预防而不是治疗,那将是对现有三级预防体系的重大突破。所以扩充NIPT检测范围,特别是增加对罕见病和遗传性疾病的检则将成为NIPT下一个筛查爆发点。”

我国NIPT的未来发展前景

生物探索:2016年11月,卫计委发布《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》,正式取消无创产前筛查与诊断试点,2017年我国NIPT也迎来了全新的发展机遇。您认为我国NIPT未来的发展前景如何?

华大基因彭智宇:NIPT被公认为是全球最前沿的检测技术,是产前诊断的发展方向。2016年7月28日,美国医学遗传基因组学会发表声明——NIPT可以代替传统的三体综合征筛查技术。在中国,也会是这个趋势。随着NIPT覆盖率的提高,可能会催生更多的临床应用场景。比如一管血测更多的指标,不仅检测染色体异常,检测基因的突变情况,还可以检测孕妇血液中的营养成分,并用于指导孕妇调节饮食,这就上升到精准医学、精准营养的高度了,这或许会是未来的发展方向。

博奥检验孙晋华:国内NIPT的未来令人充满期待。首先,技术的持续创新和规模化发展,会进一步提升质量、降低成本,让NIPT为更多孕妇所接受。这当中甚至可能会孕育出颠覆性的原创技术。其次,在健康中国建设的大背景下,以科技创新为前提,政策趋势会逐渐放开、长期利好,比如纳入医保体系,或者在某些地区采用政府集中采购的方式让更多人受益。最后,长期的科普会让更多的人了解使用基因检测来预防出生缺陷,远不止于NIPT。在这个过程中,政府和从业者的呵护,医生和孕妇的科学对待都必不可少。在高通量测序之前,我们已经在生物芯片领域经历过类似过程,通过长期的自主创新,驱动产品和服务升级,使大众获益,这是行业的路,更是国家的路。

达瑞生物杨学习:NIPT作为产前筛查的先进技术,可防止三体综合症的宝宝出生,是医学与人类文明的进步。目前国内筛查人群约占到孕妇群体的10%左右,在提升认知度、扩大市场运用等方面我们还有很长的路要走。我认为NIPT未来的发展趋势会集中在两个方面:一是广度,随着技术的普及,NIPT在整个孕妇群体的筛查比例会不断提高;二是深度,NIPT的检测范围会更大,能够覆盖更多种的罕见病和遗传性疾病检测。这也是我们这个领域的企业所追求的目标。

4.结语

随着基因科技在临床上的应用,唐氏综合征的预防效果也日益显着。高科技一定要服务于最广大的人民群众,NIPT技术的应用,让基因组学第一个临床精准应用迅速普惠于民,而随着NIPT价格的降低,更多孕妇能享受到它所带来的福利。除了预防,科学家在唐氏综合征治疗方面的探索也在不断前行,从事这类研究的美国遗传学家Bianchi曾说,“治疗不一定给唐宝宝带来巨大的改变,但治疗所带来的微小改善就能让他们的命运大有不同”。

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