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Cell子刊:这个酶有望成为抗衰老新靶点

来源:学术经纬 2017-03-21 10:26



最近,日本熊本大学的科学家发现了一种阻止细胞衰老的酶及其作用机制。他们发现,调节细胞增殖和基因转录的SETD8酶的水平一旦降低,便会导致细胞出现衰老的特征。这一成果发表于近期的《细胞》子刊《Cell Reports》。


▲文章通讯作者Mitsuyoshi Nakao教授(图片来源:熊本大学官网)

在体内,许多类型的细胞会随着分裂能力的降低而最终停止增殖,即发生细胞衰老,这被认为与人的衰老过程和寿命相关的重要因素。虽然人们已知一些细胞衰老的后果,但其机制仍然没有被很好地了解。

一些特定的有害因素会促成细胞衰老。当基因组DNA被物理因素(如辐射)或作用于DNA的化学物质损伤时,胁迫诱导的细胞衰老便会发生。此外,当细胞开始癌变时,细胞衰老也可能发生,以防止出现癌症。不幸的是,随着年龄增长,人会更容易生病,这使得适当地控制这一特定的细胞功能变得十分重要。

衰老细胞常具有肥厚和扁平形态,并失去增殖能力。然而,衰老细胞并不是不活跃。近年来,衰老细胞已被发现可分泌多种蛋白质,有时会通过作用于周围细胞而促进慢性炎症以及癌变。细胞衰老被认为是导致全身衰老现象的原因。目前已有报道显示,当去除小鼠的衰老细胞后,全身性的衰老可被抑制。换句话说,如果我们能调节细胞衰老,也就有望控制全身衰老。


▲增殖中(左)和衰老(右)的人成纤维细胞(图片来源:《Clinical & Translational Oncology》)

熊本大学的团队从表观遗传学的角度研究细胞衰老的机制。他们以体外培养的人成纤维细胞为实验对象,寻找与衰老相关的因素,发现SETD8酶能够调节细胞衰老过程。SETD8酶本身是甲基转移酶,其对组蛋白H4上的第20赖氨酸位点(H4K20)进行甲基化。

正常细胞在分裂许多次后会停止增殖,即发生增殖性衰老。此外,原癌基因被激活时,细胞衰老也可能发生,以防止癌变,即发生原癌基因诱导的衰老。研究人员发现,当发生上述两种衰老过程时,SETD8酶在细胞中的活性水平显着降低。当他们采用RNA干扰对人成纤维细胞中的SETD8基因进行敲除,则会诱导出典型的细胞衰老特征,如细胞增殖减慢。此外,使用药物抑制SETD8酶的活性同样会诱导出类似的细胞衰老过程。换句话说,SETD8具有预防细胞衰老的作用。


▲SETD8酶对细胞衰老的调控(图片来源:《Cell Reports》)

接着,研究人员全面分析当SETD8酶的活性水平降低后,衰老细胞中的基因表达变化。结果显示,这时参与细胞衰老的基因的表达显着增加,特别是与蛋白质合成有关的核糖体蛋白质和RNA的基因,以及抑制细胞增殖的蛋白质的基因。这表明,SETD8通过基因表达调节,促进衰老细胞中的蛋白质合成和生长停滞。

此外,衰老细胞需要大量的能量供应来维持其细胞功能,包括蛋白质合成和分泌。之前研究显示,衰老细胞线粒体中的能量产生显着增加。在这一工作中,研究人员发现,线粒体的活性受SETD8调节;在SETD8活性水平被下调的细胞中,核仁和线粒体显着发育,线粒体中的氧化磷酸化增加。因此,细胞衰老及其相应的代谢活动可被SETD8的下调而促进。

这项研究表明,SETD8可防止细胞衰老。该结果将有助于理解衰老的机制,并指导开发控制细胞衰老的方式。

参考资料

[1] The SETD8/PR-Set7 Methyltransferase Functions as a Barrier to Prevent Senescence-Associated Metabolic Remodeling

[2] Cellular senescence prevented by the SETD8 enzyme


(生物谷Bioon.com)



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