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2017年3月17日Science期刊精华

来源:生物谷 2017-03-20 20:54


图片来自Science期刊。

2017年3月20日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年3月17日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:改写教科书!在禁食期间,脂肪细胞接管尿苷产生
doi:10.1126/science.aaf5375; doi:10.1126/science.aan0825

在哺乳动物进食、睡觉和禁食期间,它们如何维持两种生物学上至关重要的代谢物平衡?这一问题的答案可能改写一些教科书。

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心的研究人员报道脂肪细胞“是肝脏的后备”,换言之,它们维持着对葡萄糖(血糖)和尿苷(uridine)的严格调控。尿苷是身体在制造RNA分子、正确地制造蛋白和作为能量储备储存葡萄糖等一系列基本过程中使用的一种代谢物。他们的研究可能对糖尿病、癌症和神经疾病等几种疾病产生重大的影响。相关研究结果发表在2017年3月17日的Science期刊上,论文标题为“An adipo-biliary-uridine axis that regulates energy homeostasis”。

论文通信作者、德州大学西南医学中心塔奇斯通糖尿病研究中心主任Philipp Scherer博士说“生物教科书上记载肝脏产生尿苷供循环系统使用。但是我们发现肝脏仅在进食状态下作为这种代谢物的主要制造者发挥作用。在禁食状态下,身体的脂肪细胞接管尿苷产生。”

基本上,这种尿苷产生方法能够被视为一种劳动分工。研究人员发现在禁食期间,肝脏忙于产生葡萄糖,因此脂肪细胞接管产生释放到血液中的尿苷的角色。这些发现在人类、小鼠和大鼠研究中得到再现。

尽管尿苷具有多种作用,但是这项研究是首次报道脂肪细胞在禁食期间产生血浆中的尿苷,而且脂肪细胞-肝脏-尿苷轴调节着身体的能量平衡。

论文第一作者、德州大学西南医学中心内科助理教授Yingfeng Deng博士发现在禁食期间,血液中的尿苷水平上升,在进食期间下降。在进食期间,肝脏通过分泌尿苷到胆汁中降低尿苷水平。胆汁被转移到胆囊中,随后被传送到肠道中,在那里,胆汁有助吸收营养物。

Scherer博士说,“它证实肠道中的尿苷有助吸收葡萄糖;因此,尿苷协助葡萄糖调节。”

Scherer博士补充道,血液中的尿苷借助于大脑中的下丘脑影响着另一个受到严格调节的系统---体温。他说,它似乎表明仅由脂肪细胞产生的尿苷降低体温。

这项研究的其他关键发现有:(1)血液中的尿苷水平在禁食期间上升,而在进食期间快速地下降。过量的尿苷被释放到胆汁中;(2)肝脏是主要的尿苷生物合成器官,在进食状态下,促进血液中的尿苷水平上升;(3)在禁食状态下,脂肪细胞主导尿苷生物合成和提高血液中的尿苷水平;(4)禁食诱导的尿苷上升与代谢率下降导致的核心体温下降相关联。

在膳食研究中,这些研究人员发现长期摄入高脂肪食物会减弱禁食降低体温的效果。长期摄入高脂肪食物也与肥胖存在关联。Deng博士说,进一步的测试表明这种现象的原因在于在长期摄入高脂肪食物后,在禁食期间,血液中的尿苷水平上升程度下降了。

2.两篇Science从结构上揭示蓝细菌生物钟运转机制
doi:10.1126/science.aag1006; doi:10.1126/science.aag2516

在蓝细菌中,时间运转是由KaiA、KaiB和KaiC和一组信号输出蛋白SasA和CikA控制着的。这组信号输出蛋白对这种昼夜节律加以转换,从而控制基因表达。

在一项新的研究中,来自德国和荷兰的一个研究团队发现蓝细菌(cyanobacteria)中的一个生物钟如何详细地运转。鉴于蓝细菌是地球上首个通过光合作用产生氧气的有机体,它们在理解生命中发挥着重要的作用。

除了让时间停止之外,这些研究人员采用一组前沿的研究技术。利用一种技术,他们能够确定这三种蛋白复合体(KaiA、KaiB和KaiC)中的每种复合体在单个24小时周期内多久一次组装或拆解。这让他们知道哪些蛋白组分组合(齿轮、弹簧和摆轮的组合)决定着这种昼夜节律。

这些研究人员随后通过降低温度让这种生物钟在特定的时刻停止运转。这允许他们利用多种技术更加详细地放大观察在这些特定时刻的蛋白组分组合在一起时的结构---这些齿轮、弹簧和摆轮的位置。通过这样做,他们鉴定出在理解这个生物钟如何运转中发挥着至关重要的两种结构。他们随后能够通过确定从一种结构转换到另一种结构,推断出这些齿轮如何转动。最终,他们获得的一种结构模型展示了仅这三种蛋白组分如何精确地形成一种精密的按照24小时周期运转的钟表。

在另一项新的研究中,Roger Tseng等人描述了KaiB-KaiC,KaiA-KaiB-KaiC和CikA-KaiB复合体的晶体结构和核磁共振结构。这些结果表明KaiB的较大的构象变化和KaiC促进的ATP水解与它们结合到信号输出蛋白上保持一致,从而将这个生物钟的信号与昼夜转换偶联在一起。

3.Science:利用小分子SMARt-420逆转结核分枝杆菌的抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aag1006

在一项新的研究中,来自瑞典、法国、比利时和瑞士的一个研究团队发现一种方法逆转对一种用于治疗肺结核的抗生素药物产生的耐药性。在他们发表在2017年3月17日的Science期刊上的论文中,该团队描述了他们如何筛选激活用于活化ethionaide的不同通路的化合物。Ethionaide是一种被用来治疗肺结核的前体分子,在体内经过代谢后产生一种真正有疗效的药物。

开发治疗细菌性感染的抗生素已明显地让这个世界变得更加健康。不幸的是,随着时间的推移,细菌不断地进化出挫败这些抗生素的能力,从而让我们再次处于危险当中。也正因如此,科学家们一直在寻找新的疗法,或者在一些情形下,利用新的技术让旧的疗法再次起作用。在这项新的研究中,这些研究人员发现一种方法让ethionaide再次有效地治疗被耐药性结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株感染的病人。

在1950年代晚期,ethionaid是作为一种肺结核治疗药物而被开发出来的。它被结核分枝杆菌中发现的酶EthA激活。一经激活,ethionaid就会攻击这种细菌。随着时间的推移,很多结核分枝杆菌菌株通过发生不再激活这种前体分子的EthA突变而对ethionaide产生耐药性,从而使得它不再适合用于治疗。为了绕过这个问题,这些研究人员在经过一番搜寻后,发现一种被称作SMARt-420的原型分子通过采取一种不同的途径(与第二个被称作EthR2的基因相互作用)激活ethionaide。他们发现在服用一剂ethionaide后,给病人一剂这个小分子会恢复ethionaide破坏一系列结核分枝杆菌菌株的能力:测试结果表明仅在三周后,它就降低在病人肺部中发现的细菌载量,它的效果类似于在耐药性产生之前,ethionaide独自抵抗结核分枝杆菌的疗效。

这些研究人员当前正与葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)和生物技术公司Bioversys合作进一步将这个原型分子开发为一种能够大规模制造和销售的药物。

4.Science:炎症促进噬菌体在沙门氏菌之间转移
doi:10.1126/science.aaf8451

根据一项新的研究,沙门氏菌感染导致的肠道炎症激活这些细菌中的噬菌体(即感染细菌的病毒),从而导致这些噬菌体中的基因在整个菌落中扩散。这一发现揭示出在感染期间,这些病毒编码的遗传性状,如增加的毒力,能够快速地在这种致病性细菌中出现。相关研究结果发表在2017年3月17日的Science期刊上,论文标题为“Inflammation boosts bacteriophage transfer between Salmonella spp.”。

一些噬菌体马上杀死它们的宿主。其他的噬菌体长期地停留在宿主内。这些温和的噬菌体通过给它们的细菌宿主提供至少一种遗传益处(如抗生素耐药性,或增加的毒力)来确保它们停留在这种宿主内。但是,当这种细菌宿主陷入麻烦时,事情就发生变化:这些噬菌体快速地增殖,杀死宿主细胞,并且前去感染附近的健康细菌。通过以这种方式将这些噬菌体的有益基因转移到新的宿主,它们 “在细菌进化中发挥着关键性的作用”。

论文共同通信作者、瑞士联邦理工学院微生物学家Wolf-Dietrich Hardt说,可能促进噬菌体放弃它们的细菌宿主的细胞应激已在体外得到详细的研究,但是在体内很少得到研究。他说,已知噬菌体能够在动物肠道中的细菌之间发生转移,“但是,这真正是如何发生的,是什么促进这种转移的以及这种转移的效率如何,一直是个未知数”。

为了解答这些问题,Hardt和同事们利用两种沙门氏菌菌株感染小鼠。一种沙门氏菌菌株(供者)含有编码毒力因子SopE的噬菌体。SopE有助这种菌株侵入宿主肠道细胞。另一种沙门氏菌菌株(受者)不含有这样的噬菌体。他们将少量的相同剂量的这两种沙门氏菌菌株移植到这些小鼠体内,产生肠道感染。显著的是,在24小时后,噬菌体将sopE基因从供者菌株转移到受者菌株中。Hardt说,“这是超高效的。”

是什么促进这种转移?Hardt说,在动物的肠道内,沙门氏菌会遭受宿主先天免疫系统的“严重打击”,“它们遇上了大麻烦”。

因此,他的团队猜测这种炎性环境可能是噬菌体逃避宿主先天免疫系统的信号。为了测试这种想法,这些研究人员构建出这两种沙门氏菌菌株的无毒版本。Hardt解释道,这些菌株在导致肠道炎症产生大约三天前,能够在肠道中定植。该团队证实,在这种非炎性期间,sopE转移显著下降。

再者,给这些小鼠接种灭活的沙门氏菌也会使得它们随后遭受沙门氏菌感染时显著地抑制噬菌体转移。(疫苗接种确保随后的感染性细菌被宿主抗体而不是先天性炎症中和。)

英国索尔福德大学医学微生物学家Chloe James写道,“这项研究提示着疫苗接种不仅能够抵抗细菌性疾病,而且也会降低体内的细菌转移可能增强毒力或抵抗治疗的遗传物质的能力。”

5.Science:蛋白MUTE改善禾草气孔的功能
doi:10.1126/science.aal3254

禾草上的气孔由两个保卫细胞(guard cell)和两个副卫细胞(subsidiary cells)组成,而且它们发挥着比阔叶植物上的气孔更好的功能。阔叶植物上的气孔仅由两个保卫细胞组成。Michael T. Raissig等人发现类似小麦的短柄草(Brachypodium)中的转录因子MUTE要比阔叶植物拟南芥中的对应蛋白大一些。这种扩大的蛋白促进它迁移到附近的细胞中,促进这些细胞变成副卫细胞。MUTE蛋白不能够在细胞之间迁移的短柄草突变株缺乏气孔副卫细胞,因而长得比较差。

6.Science:Whi3蛋白聚集导致衰老的酵母细胞不能繁殖
doi:10.1126/science.aaj2103; doi:10.1126/science.aam9740

酵母细胞衰老导致它们对交配信息素(mating pheromone)不敏感。组蛋白去乙酰化酶Sir2活性下降和随后的交配位点上的染色质变化参与衰老的酵母细胞的敏感性下降。然而,Gavin Schlissel等人在他们研究的这些酵母菌株中发现了一种不同的机制。对交配信息素作出适当反应需要RNA结合蛋白Whi3介导的细胞周期停滞。如果Whi3在衰老的酵母细胞中的聚集通过剔除一种促进这种聚集的谷氨酰胺富含区域加以阻止,那么对交配信息素敏感性的缺乏就会部分上得到阻止,而且它们的复制存活寿命也会部分上增加。

7.Science:星状细胞促进内嗅皮层-海马体回路成熟
doi:10.1126/science.aai8178

大脑中的网格细胞(grid cell)和位置细胞(place cell)作为有助我们找出我们位于现实世界中何处的内嗅皮层-海马体回路(entorhinal-hippocampal circuit)的一部分发挥功能。Flavio Donato等人研究了这种回路如何在小鼠的大脑中产生。双皮质素(doublecortin)和小清蛋白(parvalbumin)的表达模式揭示出这个回路中的神经元按照信息流动的次序发育成熟。这个回路中的每一部分发育成熟依赖于来自它的前面部分的兴奋性神经元活性。相比之下,星状细胞(stellate cell)遵循着一种内源性成熟程序。这些星状细胞负责启动这个回路的发育进展。(生物谷 Bioon.com)

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