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多个抗癌新靶点或有望帮助开发攻克癌症的新疗法

来源:生物谷 2017-03-19 12:49

在阐明癌症发生机制以及寻找抗癌新药物方面,科学家们投入了大量人力物力,当然研究者们也取得了一定的成绩,近年来随着研究的深入以及多个机构的联合研究,科学家们鉴别出了多个抗癌靶点,比如就有研究人员发现一种名为NEAT1的非编码RNA或可作为抵御癌症的新型潜在靶点;还有研究人员鉴别出了治疗胃肠道间质瘤的新型药物靶点。

那么近年来科学家在寻找抗癌靶点方面取得了哪些重磅级研究成果呢?本文中小编对此进行了盘点,与各位一起学习!

【1】Nat Commun:新研究发现一个治疗KRAS突变肿瘤的潜在靶点

doi:10.1038/ncomms14294

西班牙纳瓦拉大学的研究人员发现一个重要基因FOSL1会参与肺癌和胰腺癌的发育。这项工作还有美国、英国、德国和丹麦等国家的研究人员参与,最近发表在国际学术期刊Natue Communications上。

大约25%的肺癌病人和90%的胰腺癌病人存在KRAS基因的突变,KRAS是癌症中最常见的突变癌基因,目前还没有非常有效的治疗方法能够治疗这些病人。

在这项研究中,研究人员利用一种生物信息学方法分析了不同癌症类型的病人样本,发现了8个受KRAS癌基因调控的基因。他们从这8个基因中选择了FOSL1进行重点研究,因为他们发现在肺癌和胰腺癌病人中,该基因发生突变的病人其生存情况最差,最重要的是抑制FOSL1可以导致肺部和胰腺肿瘤的尺寸大大减小。因此这些结果表明该基因有望成为新的治疗靶点。

【2】PNAS:重磅!研究人员开发出可同时靶向多靶点的抗癌药物

DOI: 10.1073/pnas.1613091114

MYC是一种调节基因,它控制着其他基因的表达,并编码涉及多个基本细胞过程的转录因子或者蛋白质。它也是癌细胞中最常见的突变基因,因此是癌症治疗中极具吸引力的靶点。

同时MYC又被证明是一个很复杂且难研究的治疗性药物靶点。在一项最近发表在《PNAS》上的新研究中,来自加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院和摩斯癌症中心的研究人员与雷迪儿童医院、科罗拉多大学医学院及一家圣地亚哥的生物制药公司的同事合作,开发了一种有潜力的新型抗癌药物,它可以同时抑制两个或者多个分子靶点,将药物疗效和安全性最大化。

“许多抗癌药物只有一个靶点,它们只做一件事情,如抑制一个受体或者信号通路。”论文共同资深作者、UCSD医学院儿科教授Donald L. Durden博士说道,“这篇文章描述的药物作用模式与现有的一个药物针对一个靶点的作用模式完全不同。”

【3】Cancer Cell: 科学家揭示肺腺癌治疗新靶点 候选药物已进入临床试验阶段

DOI: 10.1016/j.ccell.2016.12.010

美国梅奥诊所的研究人员发现一个癌基因能够促进肺癌发生。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Cell上,梅奥诊所的研究人员提供证据表明Ect2能够驱动肺腺癌肿瘤形成。

“这篇文章首次确定了Ect2能够参与体内肿瘤形成,还发现了Ect2在肺腺癌细胞中的一个与核糖体有关的新功能。”文章高级作者Alan Fields这样说道。Dr. Fields是一位癌症生物学家,也是梅奥诊所癌症生物学部的一位教授。

肺癌中的KRAS突变

据Dr. Fields介绍肺癌病人中有大约40%被诊断为肺腺癌。驱动这种癌症发生的最常见因素就是KRAS基因突变。“KRAS介导的肺腺癌是一种特别致命的肺癌类型,其中部分原因在于直接靶向KRAS的治疗方法并未在临床上取得成功。”该研究作者Verline Justilien教授这样表示。

【4】Nature:吊炸天!在体筛选800多个基因发现阻止癌症转移的新靶点

DOI: 10.1038/nature20792

来自英国桑格研究院的一项新研究为遏制肿瘤转移找到了新的药物靶点。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。这项研究共发现23个参与癌细胞转移调控的基因,研究人员证明靶向其中一个基因——Spns2能够显著抑制肿瘤扩散。

肿瘤转移是导致癌症病人死亡的首要原因。高达90%的癌症死亡都因癌症转移而发生,但是目前对癌症转移的调控机制仍了解不足。

为了找出影响癌细胞转移的基因,研究人员借助敲除了单个基因的多种基因工程小鼠对肿瘤转移过程进行了研究。他们筛选了810个基因在其中发现了23个促进或抑制皮肤肿瘤细胞向肺部扩散的基因。其中的许多基因还会引起免疫系统的变化。

移除Spns2基因会引起最显著的变化,可以大大抑制肿瘤向肺部的扩散。随后研究人员又检测了该基因对其他癌症扩散的作用,包括结肠癌,肺癌和乳腺癌,并发现敲除Spns2也会抑制这几种癌症的转移。

【5】Oncotarget:科学家或鉴别出治疗胃肠道间质瘤的新型药物靶点

doi:10.18632/oncotarget.12909

最近,一项发表于国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自加州大学圣地亚哥医学院和梅奥诊所的研究人员通过研究首次发现,刺猬信号通路(Hedgehog signaling pathway)或许对于胃肠道间质瘤(GIST)的形成非常重要,胃肠道间质瘤通常由KIT癌基因驱动形成。

研究者Jason Sicklick教授说道,这项最新研究发现为克服酪氨酸激酶抑制剂的耐受性又迈出了一步,酪氨酸激酶抑制剂的耐受性是临床上管理胃肠道间质瘤最常遇到的一个问题,如今研究者发现,在人类胃肠道间质瘤中Hedgehog通路处于改变状态,而且该通路控制着KIT癌基因的表达,因此研究者或许就找到了一种关闭癌症表达的新方法。

胃肠道间质瘤最终会对当前的药物疗法产生高度耐受性,临床医生常常会用一些“积极”的药物来应对癌症的发展,但缺点就是在后来的治疗中疗法的效力会不断降低,而且对患者的毒性越来越大,有超过95%的患者最终都会因对药物耐受性的胃肠道间质瘤而死亡,这就迫使研究者们需要不断探索来寻找可替代的新型癌症疗法。

【6】JCI:中山大学科学家找到可能彻底治愈常见白血病的新靶点

doi:10.1172/JCI85239

近日,来自中国中山大学的潘景轩教授带领研究团队在慢性髓性白血病(CML)的治疗靶点开发方面取得重要进展,他们发现甲基转移酶PRMT5是维持白血病干细胞存活和自我更新的重要因子,该研究成果有望推动对CML彻底治愈的进程。

对CML治疗药物伊马替尼不敏感的白血病干细胞被认为是CML抵抗BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂以及出现疾病复发的主要原因。发现新治疗靶点,清除白血病干细胞可能是治愈CML的一种策略。

在这项研究中,研究人员在CML细胞中发现BCR-ABL和蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)之间存在一个正反馈回路。他们观察到人类CML白血病干细胞中存在PRMT5过表达的现象。之后研究人员利用shRNA对PRMT5的基因表达进行沉默,也利用小分子抑制剂PJ-68阻断PRMT5的甲基转移酶活性,均发现能够降低来自CML病人的白血病干细胞的存活,抑制长期培养起始细胞。

【7】Oncogene:乳腺癌诊断新靶点

doi:10.1038/onc.2015.429

乳腺癌是致死率第二高的癌症类型,每年乳腺癌患者病情恶化的比例达到30%。周所周知,肿瘤细胞的微环境对于其扩散与恶化具有重要的作用。肿瘤的基质中含有很多细胞与非细胞成分,包括成纤维细胞,内皮细胞以及免疫细胞。在肿瘤发育的过程中,肿瘤基质能够对肿瘤细胞的癌化特性起到一定的影响,并最终促进其扩散。

免疫细胞能够第一时间识别癌变的细胞并进行杀伤,但肿瘤细胞能够通过一系列的手段逃脱免疫杀伤甚至调节免疫细胞的活性,使其不再具有杀伤肿瘤细胞的功能。肿瘤特异性巨噬细胞(TAM)在受到肿瘤表皮细胞以及其它基质细胞分泌的细胞因子的作用下,能够迁移到肿瘤组织附近,此外,TAM还能够激活肿瘤相关成纤维细胞分泌特定的细胞因子,从而促进肿瘤组织的血管生成作用。

群落刺激因子1(CSF-1)是由肿瘤细胞所分泌,能够招募TAM,后者能够分泌EGF促进肿瘤细胞的迁移与恶化。研究表明,缺失CSF-1配体的小鼠的肿瘤恶化过程受到了明显的影响,在人体的乳腺癌细胞中,过表达CSF-1则会降低癌症的治疗效果并促进淋巴细胞向肿瘤组织间隙的浸润。具体来讲,CSF-1受体激活引发的胞内信号通路(主要是Rb/E2f信号)能够促进细胞的增殖、存活以及分化。

【8】Nat Med:突破!科学家发现抵御癌症的新靶点

doi:10.1038/nm.4135

近日,来自鲁汶大学的研究人员鉴别出了一种名为NEAT1的非编码RNA,其或可作为抵御癌症的新型潜在靶点,研究者发现,NEAT1在高度分裂细胞的生存中扮演着重要角色,尤其是对于癌细胞而言,该研究刊登于国际杂志Nature Medicine上,相关研究或为开发靶向作用NEAT1的新型药物从而有效杀灭癌细胞提供新的思路。

作为一种非编码RNA,NEAT1并不能翻译成为大拿比之,然而其却会促进名为paraspeckles的亚细胞核结构体的形成,paraspeckles是在癌细胞细胞核中发现的一种亚细胞核颗粒,其功能目前并不清楚;尽管在进化上具有高度的保守性,但NEAT1似乎对于正常胚胎发育并不是必要的,而且缺失NEAT1的小鼠依然健康有活力。

【9】Immunity:免疫检查点调节因子为肿瘤免疫治疗提供新靶点

doi:10.1016/j.immuni.2016.04.015

最近,美国科学家发现了一种新的免疫应答调控因子,在这篇发表在国际学术期刊Immunity上的文章中,研究人员还对于T细胞为何无法清除慢性感染,消除肿瘤细胞的原因进行了解读。这些研究发现为许多临床背景下的T细胞应答调节开辟了新的道路。

T细胞是负责识别并清除特异性入侵者的免疫细胞,它们的活性受到高度调控--来自其他细胞的信号会调节T细胞应答进而对抗病原体。但是有时候这些应答很快就会消失,比如慢性病毒感染或癌症都会通过诱导T细胞紊乱导致免疫应答受阻。

近来一些阻断免疫检查点的新型药物的出现为肺癌以及黑色素瘤等特定类型癌症的治疗提供了新的改进方法。免疫检查点的作用类似于T细胞的制动系统,能够限制免疫系统对自身健康细胞进行攻击,防止自身免疫疾病的发生。

【10】Cancer Res:鉴别出多发性骨髓瘤的新型治疗靶点

doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-2934

尽管有很多新型疗法,但多发性骨髓瘤(MM)依然非常难以治疗,其会引发患者机体出现耐药性并且最终死于该病,而寻找抑制细胞循环调节子,尤其是细胞周期调节蛋白依赖性的激酶(CDKs)的新型药物目前已经成为研究多发性骨髓瘤的重点;近日来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)的研究人员通过研究表示,靶向作用CDK4和ARK5两种维持细胞内能量平衡的关键蛋白,就可以有效促进骨髓瘤细胞死亡,相关研究为鉴别新型治疗多发性骨髓瘤的药物提供了新的线索。

该研究刊登于Cancer Research杂志上,多发性骨髓瘤是一种致死性的血液癌症,其在美国每年至少引发1万人死亡,而深入理解该病的分子机制对于开发新型疗法非常重要,尽管研究者们不断开发出新型疗法,但该疾病患者的生存中位值依然仅为7-8年。研究者Samir Parekh说道,尽管处于药物大开发的时代,我们仍然需要新型药物来有效缓解多发性骨髓瘤患者的病情;如今研究者同Onconova公司进行合作开发了一种名为ON123300的化合物,其包括有针对ARK5和CDK4的靶向抑制剂,研究者利用该抑制剂处理原发性的骨髓瘤细胞和骨髓瘤细胞系,结果发现该抑制剂可导致肿瘤细胞死亡,从而在体外和体内的动物模型中均可以有效遏制癌症发展。

【11】Nature:限制性氨基酸摄可成为抗肿瘤新靶点

doi:10.1038/nature16982

荷兰科学家近期报道了关于抗癌研究的新进展,可以利用“核糖体分析”(ribosome profiling)并构建一种名为“diricore”的方法。该方法可以区分出核糖体的密码子。利用这个方法,可以检测出不同的细胞内,核糖体对于不同类型氨基酸的需求,从而确定出哪些氨基酸对于细胞而言更加重要。了解到这些氨基酸可能会利用我们开发出新的抗癌方法。相关研究发表在近期的《Nature》上。

肿瘤的生长和代谢适应可能会限制某些氨基酸蛋白质合成的可用性。因为对于特定氨基酸的依赖,导致了肿瘤细胞生存存在危机,从而可能成为抗癌的新方向。最近已经表明,某些类型的癌细胞依赖于甘氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸和丝氨酸代谢,来完成增殖和生存。此外,使用右旋天冬氨酸合成酶诱导的天冬氨酸缺乏,已经被开发成为急性淋巴细胞白血病的治疗方法。然而,现在还没有方法可以检测不同的癌细胞会因为哪些氨基酸缺乏导致生长受阻。(生物谷Bioon.com)

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