临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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Nature Neuroscience:利用光遗传学来消退你的恐惧记忆

来源:和元上海 2017-03-17 14:04

患有恐惧相关疾病的患者通常伴有强烈、持续的恐惧记忆,人们常希望忘却这些记忆。在脑中,基底外侧杏仁核(BLA)和中间前额叶皮质(mPFC)参与恐惧记忆的获取和消退。虽然已知BLA通过多种方式(如通过其他记忆核团)将恐惧信息传到mPFC,但BLA-mPFC的直接、单突触联系在恐惧信息传递中的作用尚不清楚。2017年3月13日,Nature Neuroscience报道了以色列科学家的最新相关工作[1],他们利用光遗传技术研究了BLA-mPFC神经投射在恐惧记忆中的作用。

研究背景:

基底外侧杏仁核(BLA)在厌恶性记忆的获取、储存和表达中起到关键作用,人们普遍认为mPFC的PL区和IL区向杏仁核的信息传入分别介导了恐惧信息的表达和消退,同时,BLA向mPFC的神经传入对于mPFC神经元编码恐惧信号亦非常重要。然而,mPFC接受多个记忆相关脑区的投射,如腹侧海马、背中部丘脑,而这些脑区也与BLA有突触联系,故人们并不清楚BLA-mPFC的直接单突触联系在恐惧记忆中的贡献,本文的作者就此问题进行研究。

研究结果:

1.反复光遗传刺激BLA-mPFC通路的ChETATC 受体抑制BLA-mPFC突触传递

作者在BLA注射携带ChETATC的腺相关病毒(rAAV5-CaMKIIα-ChR2(E123T/T159C)-P2A-eYFP,和元生物提供多种AAV光遗传现货病毒),在锥体细胞表达ChETATC(ChR2的突变体,可以产生更大的光电流和更快的动力学变化,如高频刺激(oHFS))。作者能够在mPFC检测到表达ChETATC的BLA-mPFC投射神经元末梢(图1a)。借助离体全细胞电流钳,作者对mPFC神经元由BLA光遗传刺激诱发的活动进行了分析(图1b-d),发现中间神经元比锥体细胞的反应潜伏期更短,提示该通路存在前馈抑制机制(见图1a)。而此后的实验也确实证明,oHFS刺激BLA-mPFC通路抑制BLA-mPFC的突触传递(图1e-j)。



图1 反复光遗传刺激BLA-mPFC通路的ChETATC 受体抑制BLA-mPFC突触传递

2.光遗传高频刺激(oHFS)自由活动小鼠BLA-mPFC突触末梢抑制BLA-mPFC传递

接下来,研究人员进一步在自由活动小鼠中验证了上述BLA-mPFC抑制通路(图2),他们在BLA注射rAAV5-CaMKIIα-ChETATC-P2A-eYFP,并在mPFC植入可移动的光纤和单通道电极,用以记录mPFC活动。结果发现oHFS刺激BLA-mPFC末端会显着抑制小鼠mPFC神经元的活动(图2)。



图2 光遗传高频刺激自由活动小鼠BLA-mPFC突触末梢抑制突触传递

3.oHFS刺激BLA-PL通路减弱mPFC神经元对恐惧学习条件刺激的反应

在获取恐惧记忆后的小鼠上,作者进一步检测了oHFS刺激BLA-mPFC通路对mPFC神经元编码记忆信息的影响(图3)。携带ChETATC的AAV仍被注射在BLA,并在mPFC的PL区植入前文所述的光纤电极(图3a)。联合型恐惧学习1天后进行实验,结果发现学习后,oHFS刺激BLA-PL通路会明显减弱mPFC神经元对恐惧学习条件刺激的反应(图3b-f)。



图3 oHFS刺激BLA-PL通路减弱mPFC神经元对恐惧学习条件刺激的反应

4.oHFS刺激BLA-PL通路损伤恐惧记忆巩固、增强恐惧记忆的消退

随后,作者在学习的不同阶段给予BLA-PL通路oHFS刺激,检测恐惧记忆的学习情况(图4)。发现学习前的oHFS会影响记忆的早期巩固(图4b,Early阶段);而学习后、记忆消退之前的oHFS则会加强记忆消退的效果(图4e)。此外,与过去的研究一致,BLA-PL通路活动的变化并不影响记忆消退后的记忆提取(图4c、f)



图4 oHFS刺激BLA-PL通路损伤恐惧记忆巩固、增强恐惧记忆的消退

5.oHFS刺激BLA-IL通路减弱恐惧记忆维持、增强长时程消退恐惧记忆

与PL区不同,mPFC的IL区神经元参与记忆消退过程,因为作者最后在BLA注射病毒,在IL区植入光纤电极,检测BLA-IL活动对记忆的影响(图5)。结果发现,恐惧学习前oHFS刺激BLA-IL通路明显减弱恐惧记忆的维持(图5a-c);记忆消退前oHFS刺激BLA-IL通路则会明显增强记忆消退的效果(图5d-f),说明该通路在记忆维持和消退中的重要作用。



图5 oHFS刺激BLA-IL通路减弱恐惧记忆维持、增强长时程消退恐惧记忆

文章总结:

作者应用rAAV5-CaMKIIα-ChR2(E123T/T159C)-P2A-eYFP病毒在锥体细胞表达ChETATC(ChR2的突变体,可以产生更大的光电流和更快的动力学变化,如高频刺激),配合电生理实验、行为学实验,研究特定神经通路(BLA-mPFC)在恐惧记忆中的作用。

参考文献:

[1] Klavir O, Prigge M, Sarel A, Paz R, Yizhar O.Manipulating fear associations via optogenetic modulation of amygdala inputs to prefrontal cortex. Nature neuroscience. 2017.

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