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2017年3月份生物谷推荐的HIV亮点研究

来源:生物谷 2017-03-19 18:03

2017年3月19日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。
HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计,2015年全世界约有3670万人HIV携带者,其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染,其中2015年有110万人。

自1987年WHO宣布HIV大流行以来,HIV感染已经导致了3900万人死亡,目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。

为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的3月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Nature:重磅!发现CD4 T细胞HIV病毒库的标志物---CD32a
doi:10.1038/nature21710
在一项新的研究中,法国研究人员发现一种方法能够在服用抗HIV药物的人体内精确地找到给人类免疫缺陷病毒(HIV)提供藏身之所的仍未得到充分理解的白细胞。

为了能够观察和有朝一日中和HIV,这些“病毒库”细胞长期以来是努力根除获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和导致它的HIV病毒的最高目标。

当前没有治愈HIV感染的方法,而且被感染者不得不终生服用病毒抑制药物。这是因为在一类被称作CD4 T细胞的白细胞当中,有一小部分白细胞给HIV病毒提供藏身之所,使得它能够在治疗停止后再次浮现和扩散,即便是在几十年后停止治疗,也会如此。

在利用HIV感染者的血液进行测试时,这些研究人员成功地观察到存在于被HIV感染的病毒库细胞表面上的蛋白CD32a。这种蛋白在健康的CD4 T细胞中是缺乏的。

一名HIV感染者大约有2000亿个CD4 T细胞,但是每100万个CD4 T细胞中,仅有一个细胞是病毒库。在大约5升成年人的血液中,有2%的人体CD4 T细胞(大约40亿个)表达这种蛋白。这意味着100微升血液样品含有大约0.8亿个CD4 T细胞,而在这些CD4 T细胞当中,大约80个是病毒库。

不过,一个大的问题是CD32a是否积极参与让这种病毒能够在CD4 T细胞中隐藏起来。如果确实是如此的话,它可能是开发阻断这种隐藏过程的药物的一种诱人的靶标。

美国加州大学圣地亚哥分校AIDS研究员Douglas Richman(未参与这项研究)提醒道,尽管将这项研究描述为“具有潜在重大的意义”,但是CD32a仅在大约一半的CD4 T细胞病毒库中发现到。为了根除潜伏的HIV还需要靶向剩下的不含这种标志物的CD4 T细胞病毒库。

2.三项研究证实合成HIV包膜模拟物有望诱导广谱中和HIV抗体产生
doi:10.1126/scitranslmed.aai7514;
doi:10.1126/scitranslmed.aai7521;
doi:10.1016/j.celrep.2017.02.003
在两项新的研究中,来自美国、南非和马拉维的研究人员描述了保护性HIV抗体产生途径和一种有潜力通过疫苗接种诱导这些抗体产生的合成HIV包膜模拟物。 论文共同通信作者、美国杜克人类疫苗研究所(Duke Human Vaccine Institute, DHVI)主任Barton F. Haynes博士说,“HIV-1疫苗的目标是诱导广泛中和抗体产生。诱导这些所需抗体的一种策略是发现一种方法开发这些所需抗体识别的HIV包膜结构的一小部分。如今,我们证实这个策略是可能的。”

在第一项研究中,Haynes和同事们(包括来自DHVI的Mattia Bonsignori博士)花了5年的时间追踪了导致广泛中和抗体在一名HIV感染者体内产生的一系列事件。他们发现这名感染者的免疫系统对HIV病毒作出的反应是利用不同B细胞谱系之间不同寻常的合作诱导广泛中和抗体产生。这种抗体产生过程也涉及获得一种罕见的遗传变化,这种遗传变化对保护性抗体活性是至关重要的。

在第二项研究中,来自美国斯隆凯特琳癌症纪念中心的一个研究小组(在Samuel Danishefsky博士的领导下)利用这种蓝图构建出一种合成分子。这种分子模拟HIV包膜上参与感染的靶位点。他们也测试了在给非人灵长类动物接种这种分子后,它是否能够诱导类似的抗体产生。

作为一种免疫原,这种分子模拟这种病毒中的一个精确的区域(或者说结合位点)。某些广泛中和抗体结合到这个区域上,发动免疫攻击。这种合成免疫原准确地模拟这个结合位点,而且在非人灵长类动物疫苗接种研究中,能够诱导靶向这个关键位点的抗体产生。

这个研究小组报道这种合成分子模拟物比我们在这名HIV感染者体内观察到的更快地诱导靶向这个位点的抗体产生。

第三项来自DHVI的研究证实确实能够给猴子接种HIV包膜,让它们产生靶向HIV包膜糖分子的抗体。在Kevin O. Saunders博士的领导下,这些研究人员在三年的时间里利用HIV包膜给猴子进行免疫,结果发现在这种长时间免疫后,这些猴子产生靶向HIV包膜上的一种广泛中和抗体结合位点(含有糖分子)的抗体。

Haynes说,这三项研究都支持设计模拟HIV包膜关键区域的候选疫苗的想法。他说,目标就是将所有的引发这些保护性抗体产生的HIV组分组装到一种能够在人体中进行测试的疫苗。

3.Sci Rep:中科院昆明动物所郑永唐组发现免疫衰老是老年艾滋病进展的关键因素
doi:10.1038/s41598-017-00084-0

2017年2月24日,国际学术权威刊物自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志在线发表了中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理院重点实验室郑永唐学科组的一篇研究论文,研究发现免疫衰老是老年艾滋病进展的关键因素,昆明动物所博士后郑宏毅为文章第一作者,研究员郑永唐为通讯作者。

郑永唐学科组使用SIVmac239病毒感染老年中国猕猴的方法首次建立了老年AIDS动物模型,发现免疫衰老在老年艾滋病的发展过程中起到关键作用。感染后的老年猴血浆病毒载量快速上升,CD4/CD8比值严重倒置,CD4+T细胞迅速减少,表明其疾病进展更快和发展为AIDS的风险更高。免疫衰老一些特征指标如低水平的CD4+初始T细胞比例和感染后高水平的稳态增殖水平预示了进一步的疾病进展。老年猴的宿主天然免疫反应更快更强,与其快速提高的稳态增殖水平和严重的CD4+初始T细胞耗竭相关,网络分析发现免疫衰老是中心因素。这种补偿效应虽能一定程度上缓解老年猴CD4+初始T细胞缺失,实际上却加重了宿主的免疫活化和炎症,从而加速了疾病进展。结果提示SIV感染老年中国恒河猴是研究老年AIDS发病机制的良好动物模型,老年艾滋病的治疗手段应注重逆转免疫衰老和控制异常的免疫反应。

4.新的纳米技术有望让一线HIV治疗药物剂量减半
新闻来源:New nano approach could cut dose of leading HIV treatment in half
2017年2月13日至2月16日在美国西雅图市举办的逆转录病毒与机会感染会议(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI)上得知,由英国利物浦大学领导的一项利用纳米技术改善用于治疗HIV感染者的药物疗法的临床试验取得成功的结果。CROI是针对HIV研究、临床实践与进展的年度会议。

这项健康志愿者参加的临床试验是由利物浦大学药理学家Andrew Owen教授、材料化学家Steve Rannard教授与伦敦市切尔西-威斯敏斯特医院(Chelsea & Westminster Hospital)圣史蒂芬艾滋病基金会(St Stephen's AIDS Trust)合作开展的。它研究了利用纳米技术改进药物到HIV感染者体内的运送。它也是首次利用口服纳米药物优化HIV治疗。

近期对HIV感染者群体的评估结果已表明如果能够存在益处,那么这些感染者就有意愿采用作为替代治疗选择的纳米药物。利物浦大学研究人员的研究工作关注利用固体药物纳米颗粒(Solid Drug Nanoparticle, SDN)技术开发新的口服药物。SDN技术能够改进人体对药物的吸收,降低剂量和每剂量成本,并且能够利用现存的医疗预算治疗更多的病人。

这项临床试验的结果证实了利用一种新的方法制备两种药物---依法韦仑(efavirenz, EFV)和洛匹那韦(lopinavir, LPV)的纳米制剂,在维持治疗暴露(therapeutic exposure)时,有潜力降低50%的剂量。EFV是世界卫生组织(WHO)当前推荐的优先治疗方案,在中低收入国家,70%的成年病人接受一种基于EFV的HIV治疗方案。

5.Nature:早期抗体免疫疗法有望诱导长久的抗HIV免疫反应
doi:10.1038/nature21435
如今,来自美国国家卫生研究院和洛克菲勒大学的一项新的研究提示着在HIV感染后立即利用两种抗HIV抗体加以治疗能够让免疫系统有效地控制这种病毒,从而在很长的时间内阻止它反弹。相关研究结果于2017年3月13日在线发表在Nature期刊上。

论文共同通信作者、洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任、霍华德-休斯医学研究所研究员Michel Nussenzweig说,“这种疗法能够诱导强效的抗HIV免疫反应,允许宿主控制这种感染。正如某些癌症免疫疗法那样,它是利用免疫系统的天然防御机制发挥作用的。”

这项研究是利用猿猴-人类免疫缺损病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)在猴子体内开展的。尽管这种SHIV感染并不会准确地模拟人HIV感染,但是这些发现提示着人们应当通过控制HIV和增强可能能够控制病人体内的HIV感染的免疫反应开发出一种治疗这种病毒感染的免疫疗法。

这项研究中使用的两种抗体药物,3BNC117和10-1074,属于一类被称作广泛中和抗体的分子。它们是Nussenzweig实验室在研究“精英控制者(elite controllers)”时发现的。精英控制者的免疫系统具有优异的抵抗HIV的能力。在这两种抗体中,每种抗体结合到HIV的不同位点上,从而从不同的方面阻止它的破坏效应。

13只猴子接受SHIV病毒注射,然后在两周内让它们接受三次这两种抗体的静脉注射。这种治疗抑制这种病毒,让它的水平下降到检测极限附近或者位于检测极限之下,而且它的治疗效果可持续长达6个月的时间。当这两种抗体在这些猴子的体内清除之后,这种病毒在除了一只猴子外的剩下12只猴子体内反弹。

但是随后,在5到22个月后,一些值得注意的事情发生了:其中的6只猴子自发性地再次获得对这种病毒的控制。它们的病毒水平再一次地下降到无法检测到的水平,并且又保持对这种病毒的抑制5到13个月。

在接受这些抗体注射后,这6只猴子也能够维持健康水平的至关重要的免疫细胞。

此外,其他的4只猴子并没有再次获得对这种病毒的完全控制,但是它们这种治疗表现出有前景的反应:它们在感染两到三年后,维持极低的病毒载量和健康水平的CD4+ T细胞(一种至关重要的免疫细胞)。总之,在这13只猴子当中,有10只猴子受益于这种抗体免疫疗法。

Nussenzweig和同事们也研究了免疫系统的哪些方面有助这些猴子防止这种病毒反弹。他们给这6只精英控制猴子注射一种靶向剔除细胞毒性T细胞(即CD8+ T细胞)的抗CD8β单克隆抗体。注射这种抗体会马上增加这些猴子血液中的SHIV载量,降低细胞毒性T细胞水平,这就表明在注射这种治疗性抗体之后,这些细胞在阻止SHIV复制中发挥着一种关键性的作用。

6.Clin Inf Dis:MRI 扫描可以帮助识别大脑中HIV
doi:10.1093/cid/cix035
最近,来自UCL的科学家们成功地利用MRI扫描的方式识别药物治疗后大脑中存留的HIV。这项研究发表在《Clinical Infectious Diseases》杂志上,研究结果显示AIDS患者即使在经过药物治疗之后,大脑中仍旧存在HIV病毒颗粒。

"在我们能够有效治疗HIV之前,AIDS常常会导致大脑产生痴呆或其它问题",该文章的资深作者,来自UCL的教授Ravi Gupta说道:"幸运的是,我们如今可以成功地将HIV降低在可控范围内,但有将近一半的患者存在认知问题。有证据表明在10%-15%的HIV患者中HIV病毒颗粒会向脑部扩散,但大多数情况下上述症状的出现可能是出于其它的原因。此前我们需要花很大的代价来验证这一可能,即通过穿刺的手段经脊髓液从脑部吸出,并检测其中HIV的含量。如今,这项新的技术表明MRI扫描同样能够帮助鉴定高危患者,并给予持续性的治疗"。

研究者们分析了146名患有认知障碍的HIV患者,在其中22名患者的脑部检测到了HIV的存在。扫描结果显示这些患者脑部的白质区域与正常脑部存在明显的区别。

大脑中的这些改变,即扩散性白质信号异常,与认知障碍的产生有很大的关系,它能够由脑部的HIV感染引发。"HIV感染的治疗是一个十分漫长的过程,药物治疗后患者虽然体内的HIV载量降低到可控制的水平,但大脑的HIV引发的炎症反应会造成严重的认知障碍。对此,MRI扫描技术能够起到很大的帮助,不论是确定HIV的影响,还是找到其它能够治疗的致病原因等等。"。

7.The Lancet:重磅!新型干预措施能使HIV疗法成功率增加将近18%
doi:10.1016/S1473-3099(16)30534-5

近日,一项发表在国际杂志The Lancet上的研究报告中,来自阿伯丁大学等多个机构的研究人员通过研究表示,他们能够使得HIV疗法的成功率增加几乎18%的比例,文章中,科学家们设计出了一种新型的程序来帮助HIV患者进行服药有效控制病毒的复制。

利用一种自我管理、咨询以及追踪患者药物服用情况相结合的策略,研究者就发现,相比接受规律性护理的患者而言,这种新型组合策略能够使得接受该方法的患者的治疗成功率增加将近18%。文章中,研究人员对来自荷兰7家医院中超过200名患者进行了长达15个月的干预程序治疗,在进行干预之前和之后研究者对患者机体中的病毒载量进行测定,如果在干预后连续两个时间点患者机体中都出现了可检测到的病毒载量,那么就被认为是“疗法失败”。

研究者发现,相比接受有规律治疗的患者而言,接受干预措施治疗的患者疗法失败率会发生实质性的降低(超过60%)。随后研究者对干预措施进行了一项经济评估,他们发现,这种干预措施在改善患者的质量调整后生存时间的同时,还能够节省患者的开支,研究者Marijn de Bruin教授说道,这是HIV护理疗法中首个依从性干预措施,其表现出了巨大的临床和成本效益,尽管当前的HIV用药非常有效,但其仍然会产生一些副作用,同时HIV患者通常还会经历疾病的某些症状,而本文中研究人员设计的这种新型干预程序就比较符合患者的日常保健,同时还能够为患者提供大约10分钟的咨询。

这种新型干预措施能够成功改善患者对药物的依从性,同时也能够降低疗法的失败率;更为重要的是,对于那些同疗法作斗争的患者群体而言具有非常深远的意义;研究者指出,药物的非依从性疗法在很多情况下对于短期和长期疗法而言非常常见,但其通常会引发患者较差的预后表现,增加疗法的开支,后期研究人员还会继续研究探索寻找一种更为适应性的有益措施来帮助更多HIV患者进行治疗。

8.中美科学家发现抗寨卡病毒蛋白质 有望用于抑制艾滋病毒
doi:10.1016/j.immuni.2017.02.012
2017年3月15日,中国医学科学院系统医学研究中心苏州系统医学研究所 (简称“系统所”) 发表了与美国加州大学洛杉矶分校等机构共同完成的一项研究成果。研究人员发现,蛋白质胆固醇 -25- 羟化酶 (CH25H) 及其酶促反应产物 25- 羟基胆固醇 (25HC) 对寨卡病毒感染所致疾病具有明确的保护效果,并有望用于抑制埃博拉病毒、艾滋病病毒等。该成果已被国际知名期刊《免疫》(Immunity)杂志登载。

据参与研究的系统所李春峰博士介绍,早在 2013 年中美科学家就发现了 25- 羟基胆固醇的广谱抗病毒效果。胆固醇 -25- 羟化酶是一种干扰素刺激基因,其基因表达产物可使胆固醇被氧化而生成 25- 羟基胆固醇。通过实验,研究人员发现 25- 羟基胆固醇可以直接阻断病毒进入细胞的过程,对包括寨卡病毒在内的多种虫媒黄病毒具有广谱抗病毒活性。研究人员利用寨卡病毒感染的小鼠模型和恒河猴动物模型,发现 25- 羟基胆固醇治疗可显着抑制病毒在体内的复制,并能够有效阻止小头症的发生。

共同参与研究的程根宏教授表示,25- 羟基胆固醇为目前发现的第一个能在猴体中抑制寨卡病毒复制的小分子,也是第一个能在小鼠中防止寨卡病毒感染引起的小头症的化合物。前景可观。 “从理论上讲,作用于人体也同样有效。下一步我们将开始进行临床试验,验证 25- 羟基胆固醇对人体的有效性,”程根宏说道。系统所接下来还将研究 25- 羟基胆固醇衍生物的抗病毒效果及寻找能更有效的能够抑制寨卡病毒感染的物质。彻底消除寨卡病毒对人类的威胁。

此外,基于 25- 羟基胆固醇的广谱抗病毒效果,中美科学家已通过实验证实 25- 羟基胆固醇能抑制埃博拉病毒、艾滋病病毒等。双方还将继续开展合作,将其“应用到新发突发病毒性传染病的防治中,为有效的防治病毒性传染病提供新的方案。”

9.全新药物输送系统长期预防艾滋病
相关新闻:UNC to create and test injectable long-acting implant to prevent HIV/AIDS

北卡罗莱纳大学教堂山分校的研究人员收到美国国立卫生研究院的资金支持,用来研究持久预防艾滋病的植入式药物输送系统,这种系统可以形成一种植入物稳定释放抗艾滋病药物,研究时间为三年。

注射配方包括一种抗艾滋病药物、聚合物和溶剂。将混合液体进行皮下注射,随着聚合物缓慢降解,药物释放。新配方的功效会首先在北卡罗纳大学进行临床前评估。

目前,每日一粒抗艾滋的药片可以长期预防艾滋病,但是让人们每天都坚持服药似乎有些难度,这种长效注射配方可以提供一个离散,有效的方法来预防艾滋病毒感染,提高依从性。

长效药物制剂注射正在准备进行临床试验。研究人员表示:“我们的研究的目的是开发一个可注射的长效聚合物输送系统准备,使人们持续免受艾滋病毒传染。新配方抑制艾滋病毒功效高,也提高了依从性。当不想再进行注射的时候,就可以简单的移除。”

美国疾病预防和控制中心将会进一步支持北卡罗纳大学进行临床测试。“我们非常开心可以成为这个团队中的一员,因为这是艾滋病领域具有里程碑作用的一次研究。”研究团队提出的配方,注入一次可以预防免受艾滋病毒感染达三个月之久。“目前,我们的研究才刚刚起步,相信在不远的将来,我们的配方会越来越完善。”(生物谷 Bioon.com)

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