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Science:癌症免疫疗法新突破!PD-1阻断疗法激活的T细胞还需依赖CD28共刺激

来源:生物谷 2017-03-11 12:17


图片来自Michael Konomos/埃默里大学医学院。

2017年3月11日/生物谷BIOON/---阻断PD-1通路的抗癌药物(也被称作免疫检查点抑制剂)如今被美国食品药品管理局(FDA)批准用来治疗黑色素瘤、肺癌和几种其他的癌症。这些药物经常被描述为在功障碍的T细胞表面上“松开制动器”。

在一项新的研究中,来自美国埃默里大学医学院埃默里疫苗中心和温希普癌症研究所(Winship Cancer Institute)的研究人员证实,即便松开强加在PD-1上的制动器,这些肿瘤特异性的T细胞仍然需要“燃料”进行增殖和恢复有效的免疫反应。这种燃料来自基于CD28分子的共刺激(co-stimulation)。相关研究结果于2017年3月9日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

尽管PD-1靶向药物取得成功,但是很多病人的肿瘤并不对它们作出反应。这项研究的发现表明存在于T细胞表面上的CD28可能是一种能够预测PD-1靶向药物是否有效的临床生物标志物。此外,对CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人体内丢失了,这可能有助指导设计组合疗法。

论文通信作者、埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed博士说,“很多研究已评估了精疲力竭的CD8 T细胞表面上的抑制性受体表达,但是趋性的共刺激分子并不是主要的关注焦点。”

Ahmed补充道,“我们最近确定了一类能够被PD-1靶向疗法再次活化的干细胞样T细胞亚群。如今,我们证实除了PD-1阻断之外,这些T细胞也需要基于CD28的共刺激信号进行增殖和分化为杀伤性T细胞。我们认为杀伤性T细胞数量上的增加对开发出成功的免疫疗法而言是比较重要的。”

在这项新的研究中,这些研究人员首先在小鼠体内开展实验,结果证实阻断CD28与它的搭档B7之间相互作用的抗体,或者剔除CD28基因,都会阻止T细胞对抗PD-1试剂作出反应时发生的增殖。 为了评估这些发现对癌症免疫疗法的重要性,这些研究人员分析了来自正在接受PD-1阻断药物治疗的肺癌病人的样品。

他们监控了这些病人血液中的T细胞反应,结果发现在PD-1阻断治疗后,大多数CD8 T细胞表达CD28。但是,在来自早期肺癌病人的活组织样品中,CD28阳性T细胞在肿瘤浸润性CD8 T细胞中的比例是可变的,范围从20%到90%。Ahmed说,这些结果提示着在PD-1靶向治疗后,仅有一部分肿瘤特异性的CD8 T细胞将会增殖。

论文第一作者、Ahmed实验室研究员Alice Kamphorst博士说,“我们观察到在来自肺癌病人的肿瘤中,很多浸润性PD-1阳性CD8 T细胞并不表达CD28,因而根据我们在小鼠体内开展的实验中获得的数据,当PD-1通路被阻断时,这些CD28阴性CD8 T细胞可能并不会增殖。”

她补充道,对CD28共刺激的需求表明在这些T细胞附近给CD28提供搭档分子B7的抗原呈递细胞起着重要的作用,这是因为B7并不存在于大多数肿瘤细胞的表面上。

如今,这些研究人员正在研究在肿瘤特异性的T细胞表面上的CD28水平是否能够预测肺癌病人对PD-1靶向药物的反应强度或者这些病人的存活。

温希普癌症研究所副主任Suresh Ramalingam博士说,“我们的研究为评价CD28是否能够作为一种预测性生物标记物给癌症病人选择免疫检查点抑制剂奠定基础,而且也为开发出可能能够改善免疫检查点抑制剂疗效的组合疗法铺平道路。我们正在温希普癌症研究所开展临床研究以便在肺癌和其他癌症的病人体内验证我们的发现。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Alice O. Kamphorst, Andreas Wieland, Tahseen Nasti et al. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent. Science, 09 Mar 2017, doi:10.1126/science.aaf0683.

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