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Nature子刊:揭示咖啡因等24种化合物阻止痴呆症的潜在机制,促进大脑中的酶NMNAT2产生

来源:生物谷 2017-03-08 22:34


图片来自美国国家老化研究所/NIH。

2017年3月8日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国印第安纳大学伯明顿分校的研究人员鉴定出24种化合物(包括咖啡因)有潜力增加大脑中的一种经证实抵抗痴呆症的酶的水平。相关研究结果于2017年3月7日在线发表在Scientific Reports期刊上,论文标题为“Screening with an NMNAT2-MSD platform identifies small molecules that modulate NMNAT2 levels in cortical neurons”。

去年,印第安纳大学伯明顿分校发现了这种被称作NMNAT2的酶的保护效应。

论文共同通信作者、印第安纳大学伯明顿分校文理学院教授Hui-Chen Lu说,“这项研究可能有助开发出增加大脑中这种酶水平的药物。”

Lu和她的同事们发现NMNAT2在大脑中发挥着两种作用:一种保护功能,保护神经元免受应激的伤害;一种“分子伴侣功能”,抵抗错误折叠的tau蛋白。由于老化,错误折叠的tau蛋白会在大脑中堆积。这项研究是首次揭示这种酶的“分子伴侣功能”。

错误折叠的蛋白已与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病相关联。在美国,阿尔茨海默病影响540万多人,而且随着人口老化,这个人数有望继续增加。

为了鉴定出哪些物质有潜力影响大脑中的酶NMNAT2产生,Lu和她的团队利用她的实验室开发出的一种方法,筛选了1280多种化合物(包括现存的药物)。他们总共鉴定出24种化合物有潜力增加大脑中的NMNAT2产生。

在这24种化合物中,一种物质是咖啡因。在经过基因修饰产生高水平的错误折叠的tau蛋白的小鼠体内,咖啡因已被证实改善它们的记忆功能。

Lu的早前研究已发现经过基因修饰产生错误折叠的tau蛋白的小鼠也产生更低水平的NMNAT2。

为了证实咖啡因的这种影响,Lu团队将咖啡因注射到经过基因修饰产生更低水平的NMNAT2的小鼠体内。因此,这些小鼠开始产生与正常小鼠一样的NMNAT2水平。

Lu团队发现强有力地提高大脑中的NMNAT2产生的另一种化合物是咯利普兰(rolipram)。这种化合物已引起大脑研究者的兴趣,这是因为几项其他的研究也已证实它能够降低蛋白缠结在大脑中的影响。咯利普兰是作为一种抗抑郁药被开发出的“孤儿药”,但在1990年代中期已静止使用。

这项研究证实增加大脑中的NMNAT2产生的其他化合物是齐拉西酮(ziprasidone)、斑蝥素(cantharidin)、渥曼青霉素(wortmannin)和视黄酸,不过,它们不如咖啡因或咯利普兰那样强有力地增加NMNAT2产生。Lu说,鉴于视黄酸是维生素A产生的,这种化合物的影响可以说是显著的。

Lu团队还鉴定出13种化合物有潜力降低NMNAT2产生。Lu说,这些化合物也是比较重要的,这是因为理解它们在体内的作用可能让人们对它们如何可能导致痴呆症产生获得新的见解。(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Yousuf O. Ali, Gillian Bradley & Hui-Chen Lu. Screening with an NMNAT2-MSD platform identifies small molecules that modulate NMNAT2 levels in cortical neurons. Scientific Reports, Published online:07 March 2017, doi:10.1038/srep43846.

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