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动物模型的建立对攻克疾病到底有多重要?

来源:生物谷 2017-03-07 12:01

临床上发生的很多疾病之所以没有得到有效的治疗,主要的原因就是因为缺乏对疾病发生原因和机制的了解。模式生物,因其自身的代谢系统、心血管系统、消化系统、骨骼发育等系统与人类高度相似、易于培养和观察、繁殖率高等优点,科学家和临床研究人员很自然地选择了模式生物来进行疾病的相关研究。

在针对疾病建立动物模型的过程中,什么样的动物模型能真正反应人的疾病?本文小编为您盘点了近期科学家针对疾病所建立的动物模型取得的进展,让我们一睹为快。

【1】J Virology:研究建立可视化的埃博拉病毒药物评价动物模型

国际学术期刊Journal of Virology在线发表了中科院上海巴斯德研究所黄忠课题组的研究成果“An Ebola virus-like particle-based reporter system enables evaluation of antiviral drugs in vivo under non-BSL-4 conditions”(一种基于病毒样颗粒的报告系统可用于非生物安全4级条件下抗埃博拉病毒药物的体内评价),该研究成功建立了一种安全有效的埃博拉病毒药物评价动物模型。

2013-2015年,西非爆发了历史上最大规模的埃博拉疫情。据世界卫生组织统计,此次疫情直接导致超过28,000人感染,超过11,000人死亡,引起了国际社会的广泛关注。然而,至今尚无商业化的抗埃博拉病毒药物或疫苗可供使用。由于埃博拉病毒的高致死性,操作感染性埃博拉病毒必须在生物安全4级(BSL-4)条件下进行。目前,全球仅有30多个BSL-4实验室,其有限的空间和昂贵的运营成本,不能满足候选药物和疫苗高通量筛选及保护效果评价的需求,从而严重限制了抗埃博拉药物和疫苗的研发。

为创建不依赖于BSL-4条件的埃博拉病毒药物评价动物模型,上海巴斯德所博士研究生李大鹏、硕士研究生陈探等在黄忠研究员的指导下,利用基因工程手段,制备了包装报告蛋白荧光素酶的埃博拉病毒样颗粒。这种报告病毒样颗粒无传染性,但具有类似于天然埃博拉病毒的丝状结构,能够在体外模拟埃博拉病毒入侵细胞,并将所携带的荧光素酶传递进入靶细胞中,与底物作用后产生可直接检测的荧光信号。活体实验显示,注射了报告病毒样颗粒的小鼠在局部产生荧光,可通过活体成像技术对早期侵染进行动态追踪。进一步研究发现,保护性单克隆抗体13C6可显着减弱报告病毒样颗粒在小鼠体内所产生的荧光,证明了该系统作为BSL-4实验室外抗病毒药物和疫苗保护性评价模型的可行性和有效性。该动物模型具有安全、高效及可视化等优点,将对全球范围内抗埃博拉药物和疫苗的研发产生积极影响。

该研究得到了上海巴斯德所疫苗中心金侠和周东明研究员的科研支持,获得了中国科学院分子病毒与免疫重点实验室埃博拉病毒疫情防控应急项目的经费支持。

【2】Nature:科学家证实巴西寨卡病毒可引发动物模型患小头畸形症

近日,刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中,来自加州大学圣地亚哥医学院、巴西及塞内加尔的研究人员通过研究首次给出直接的实验证据,即证明巴西寨卡病毒实际上可以引发严重的婴儿出生缺陷。

研究者开发出的这种确定寨卡病毒和小头畸形因果关系的特殊模型可以作为一种新型工具来帮助评估潜在疗法中和病毒的效力,利用这种新型平台科学家们就可以用来理解为何巴西寨卡病毒如此独特,同时还可以检测新型药物在抑制和病毒感染引发的神经学问题上的作用效果;此外研究者研究者们还开发出了一种强大的动物模型,而这种动物模型或会在测定潜在疫苗抵御病毒感染过程中被用到。

对小鼠模型的研究表明,小头畸形或许仅仅揭开了寨卡病毒感染的冰山一角而已,动物往往会在子宫内生长的时候发生生长停滞,而这就从根本上阐释了母体子宫内较差的胚胎发育情况;目前关于寨卡病毒的媒体报道主要关注于小头畸形如何影响婴儿的健康,因为但凡是和小头畸形相关的图片都让人非常触目惊心,但真正对婴儿的影响或许是广泛而且摧毁性的。

随后研究人员将人类大脑类器官暴露于寨卡病毒中进行研究,类器官是一种来自多能干细胞的三维细胞胚芽;研究结果表明,寨卡病毒的感染会导致类器官生长区域的减少并且会干扰皮质层的发育,此外巴西寨卡病毒还会对其他人类类器官皮质组织异常产生明显的影响。

研究者Muotri表示,我们在来自黑猩猩的类器官中检测了寨卡病毒的作用,以此来分析巴西寨卡同非洲寨卡病毒的适应性差异,结果表明,相比非洲寨卡病毒而言,巴西寨卡病毒在来自黑猩猩的类器官中复制率较低,这就表明巴西寨卡病毒或许更加适应于人类机体的环境,当然研究者还希望通过后期研究来调查是什么样的遗传特性导致非洲寨卡病毒和巴西寨卡病毒的差异。

【3】Transl Psychiatry:新型动物模型揭示了人类厌食症的发生机制

神经性厌食症是所有精神疾病中死亡率最高的一种疾病,因此,迫切需要明确这种饮食失调的治疗靶点。现在,来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员使用新的小鼠模型描述了导致神经性厌食症发生的遗传和环境危险因素,该研究结果已在线发表于Translational Psychiatry。

研究人员推断厌食症是由于多种危险因素所造成的,包括遗传、生物因素,心理和社会文化改变,但是开发新治疗方法的主要障碍是缺乏可模拟人类疾病发生的动物模型。

尽管存在一些以前的厌食症动物模型,也包括了一些变量,但是,没有任何一个动物模型能够将社会压力和焦虑及厌食症的遗传因素包含在一起。

由于这项研究是在小鼠和非人类身上进行,因此研究人员指出,“总是会有人质疑小鼠模型充分模拟人类中如厌食症一样复杂的疾病的相似程度。”但是,研究人员表示该模型在很多关键的地方准确地反映了促进进食障碍的因素,包括早期生活压力和BDNF基因变异之间的相互作用,增加了机体的敏感性;以及节食常常导致厌食症的发生,而且其发病高峰是在青春期。

Moneek Madra 博士表示,“本研究中,我们最终建立了的动物模型,几近复制了引起人类厌食症行为的影响因素。”

目前研究人员正在使用新的小鼠模型,以观察导致厌食行为的大脑信号通路。他们希望在不久的将来可以找到厌食症的治疗靶点。

【4】Exp Mol Med:动物模型解释慢性应激加重牙周炎的机制

牙周炎是一种常见的慢性炎症性疾病。近期研究已经表明,慢性应激可以调节牙周病的发生及发展,但是目前建立的关于慢性应激诱导的牙周炎模型并不多,其潜在的机制也尚未清楚。本研究旨在通过建立尼龙线结扎所模拟的慢性应激诱导牙周炎建立小鼠慢性应激-牙周炎模型。

在该模型中,通过影像学和病理学检查评估小鼠牙周炎的严重程度。采用酶联免疫吸附法检测血清中白细胞介素(IL)-1β,IL-6和IL-8的水平。通过逆转录PCR和免疫蛋白印迹法检测Toll样受体4(TLR4)和糖皮质激素受体(GR -α)的表达水平。开场试验和血清皮质酮用于评估慢性应激。

结果表明,慢性应激可诱导牙周炎小鼠的行为改变,增加其体内皮质酮的水平。慢性应激可显着加重牙槽骨丧失的水平,加深牙周袋的深度以及菌斑的数目。慢性应激还加重了机体的炎症反应。这些结果表明,慢性应激加速了结扎诱导的与牙周炎有关的病理变化。该机制的进一步分析表明慢性应激小鼠的牙周组织中GR –α的表达显着降低。体外阻断脂多糖及皮质类固醇激素所治疗的人牙周膜成纤维细胞中的GR –α信号通路能显着上调p-Akt和TLR4的表达,促进核因子-κB的活性,并提高IL-1β,IL-6和IL-8的水平。

总而言之,这项研究表明,慢性应激或可通过GR -α信号介导的炎症反应促进牙周炎的病理发展,这可能是牙周病治疗的潜在治疗靶点,尤其是对于处于慢性应激情况下的患者。

【5】Science:二硝基酚在动物模型中成功逆转2型糖尿病和脂肪肝

耶鲁大学研究人员开发了一种控释口服药物,可以用来治疗2型糖尿病和脂肪肝,在大鼠模型已经获得了成功。研究结果发表于Science杂志上。

基于早期的研究结果,耶鲁大学医学院Gerald I. Shulman博士领衔的研究团队试图在动物模型,观察一种70年前用于减重的药物--线粒体质子载体2,4-二硝基酚(DNP)是否能够安全治疗NAFLD/NASH和2型糖尿病

早期研究结果显示,DNP相关的药物毒性与其血浆浓度相关,当血药浓度高于100倍而未达毒性水平时,可以有效减少肝脏脂肪和肝脏炎症。但是,在人体尚未进行毒性试验研究。

Shulman博士说:“该药物低剂量(高于100倍而低于毒性水平)胃内注入NAFLD模型,除可以逆转脂肪肝外,还可以显着降低血糖、甘油三酯和胰岛素浓度和2型糖尿病。”

随后,Shulman和其团队成员开发了DNP的新的口服、控释片--CRMP,每日服用一次即可维持血药浓度超过100倍而低于毒性水平。CRMP治疗大鼠NAFLD和2型糖尿病模型,获得了相似的结果,逆转了脂肪肝、胰岛素耐受和高血糖;在NASH模型治疗中,CRMP也可逆转肝脏炎症和肝纤维化。同时,研究证明CRMP无不良反应

Shulman表示,鉴于在NAFLD/NASH和2型糖尿病动物模型中获得的这些有价值的结果,他们将进行临床前安全性研究,以最终将该药物应用于临床。

【6】Neurocrit Care:新型自发性脑出血动物模型可用地研究造影响剂外溢

自发性脑出血(ICH)会引起造影剂外溢(CE),且预示扩大的血肿和不良的预后。但我们对CE增长和ICH之间的动态关系知之甚少。为此我们在活体动物体内进行研究,并使用一种新的急性脑出血动物模型来研究颅内血肿的发生几率。

我们根据颅内血肿不对称增长方式和变化多样的增长速度速度这两大特征定义了CE三个不同的发展阶段。第一期为主要增长期(持续时间为160秒;四分位数间距为50 - 130),结果显示呈线性快速增长方式(0.04 mm / s,IQR为0.01 - -0.10),这一阶段占HE总数的70%-100%;稳定阶段(时间持续145秒,IQR为0 - 655);第二个增长期(时间持续300秒,IQR为130 - 600),这一阶段占HE总数的11%-31%。在第一和第二增长期,不对称增长发生在相对稳定时期的前后(分别为0.056 mm / s,p = 0.026和0.0112 mm / s,p = 0.03)。单相的有2头猪(占14%),即只显示增长第一期;双相的有4头猪(占35%)(第一增长阶段后出现第二增长阶段),和三相的有8头猪(占56%)(即出现第一、二增长阶段和相对稳定阶段)。

我们采用的这种新型的ICE研究模型能够帮助我们实时了解和监测CE的发生率和动态变化,并且我们获得的数据有助于我们理解ICH的发生原因与转归。但是不可否认的是,这对动物是一种伤害。

【7】PLoS Pathog:开发出中东呼吸道冠状病毒易感的绒猴动物模型

近日,刊登在国际杂志PLoS Pathogens上的一篇研究论文中,来自国家过敏症和传染病研究所的就人员通过研究首次开发出了可以模拟中东呼吸道冠状病毒(MERS-CoV)感染症状的动物模型,这为开发治疗该病毒感染的新型疗法和药物提供了新的研究思路。

文章中,研究者揭示了MERS-CoV如何识别并且侵入人类细胞,该病毒可以利用其表面的突起蛋白来结合人类细胞表面名为DPP4的蛋白,从而使得病毒内陷入细胞中,随后病毒便开始在细胞中进行自我复制进而将人类机体细胞转化成为病毒自身的合成工厂。

在动物不同种间DPP4蛋白的变异似乎就决定了其对MERS-CoV感染具有易感性,比如对于老鼠来讲,仓鼠或白鼬,其细胞表面的DPP4蛋白和人类机体中的蛋白并不一样,而且其对MERS-CoV病毒具有耐受性,然而当仓鼠或白鼬感染该病毒后,其仅仅会表现出轻微至中度的感染症状,并不像人类一样携带高水平的病毒,引发严重的疾病甚至死亡。

研究者Heinz Feldmann表示,我们力图去寻找和人类细胞DPP4蛋白相似的动物,尤其是可以直接同病毒突起蛋白相结合的模式动物,最后我们发现绒猴机体细胞表面的DPP4蛋白和人类的DPP4蛋白具有相同的氨基酸序列。通过三维模型立体分析证实,绒猴和人类细胞表面的DPP4蛋白的差异之处位于DPP4和病毒突起蛋白结合域之外。

因为狨猴或许可以作为研究者们进行MERS-CoV易感研究的模式动物,随后研究人员对9只狨猴进行病毒感染,结果显示所有感染动物均表现出体弱、肺部病毒载量较高级炎症反应等,大多数动物都引发的严重的肺炎。研究者表示,我们期待狨猴可以作为我们未来进行MERS-CoV病毒致病机制研究的新型动物模型,这对于我们开发治疗MERS-CoV感染的新型疗法或许会带来更大帮助。

【8】Infect Immun:艰难梭菌疫苗在动物模型中有效率达100%

艰难梭菌是一种高度感染性的强毒性细菌,可导致肠道疾病。美国每年因此而死亡的人数约3万。《感染与免疫(Infection and Immunity)》一项预发表的研究显示,实验疫苗在动物模型中可100%对抗艰难梭菌。

据估算,美国每年用于对抗50万艰难梭菌感染的花费近100亿美元,如有疫苗能成功预防感染,则可节省大部分开支。近10年来,相关患病率和死亡率逐年上升,这很可能是因为复发性疾病、强毒性菌株感染的患病率增加。

该病的治疗非常困难,该细菌的芽孢在院内环境下持续存在,大部分感染发生于此。且对于复发性疾病尚无有效的标准性治疗,有少数研究认为艰难梭菌粪便移植对该病的治疗成功率极高,且无副作用。

在这项研究中,仅仅两次疫苗接种即对小鼠和非人灵长类动物提供了保护,帮助其对抗纯化的艰难梭菌毒素,以及经口胃芽孢感染(模拟人类疾病的实验室模型)。

文章的通信作者、来自费城德雷克赛尔大学医学院的Michele Kutzler表示,在两次接种后,受试动物并未患病或表现出艰难梭菌相关疾病的迹象。此DNA疫苗通过募集对抗毒素的中和性抗体来对抗细菌毒素。在接种2次后疫苗发挥作用,这需要特别注意,因为人类在艰难梭菌定植和发生症状间的时间窗仅有10-14天。

感染艰难梭菌的患者有时可发生严重并发症,如重度腹泻、中毒性巨结肠、肠穿孔、多脏器衰竭和死亡。如果完成开发,本项研究中所使用的DNA疫苗可避免有感染艰难梭菌风险的住院患者受到该菌的致命性影响。

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