癌症研究

又称癌干细胞、肿瘤干细胞,是指具有干细胞性质的癌细胞,也就是具有“自我复制”以及“具有多细胞分化”等能力。通常这类的细胞被认为有形成肿瘤,发展成癌症的潜力,特别是随着癌症转移出去后,产生新型癌症的来源。

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重磅综述:RNA生物标志物——癌症精准医疗的前沿

来源:转录时空 2017-03-01 13:14

作为生物学中心法则的必要一环,RNA运载着基因和调控信息并反映细胞状态。基于高通量测序技术,累计数据显示多种RNA分子能够作为多种疾病的诊断和预后生物标志物,比如说癌症。特别是在多种生物流体(如血清、唾液和尿液)中可检出的外泌体RNA(exRNAs),能够作为早期癌症诊断肿瘤发展监控、预测治疗反应的无创生物标志物。本文中概述了关于多种RNA生物标志物的最新研究,尤其是外泌体RNA在癌症诊断和预后中的应用,并阐述了一些未知RNA生物标志物在临床中的实效。此外,描述并讨论了exRNA研究的一般程序和争议,和exRNA在精准医疗中的前景。

1、概论

肿瘤学领域,生物标志物具有诊断价值、预后价值和预测价值。敏感及特异性的生物标志物在临床精准医疗中尤为必要。生物标志物同时也可作为药物设计的潜在靶标。通过生物信息学整合生物标志数据,亦能拓展我们对疾病相关生物通路和调控机制的认知。

2、不同类别的生物标志物对比

与蛋白质生物标志物相比,RNA生物标志更为敏感和特异性。RNA生物标志的检测成本也大大低于蛋白质标志。

与DNA生物标志物相比,RNA生物标志更能动态反映细胞状态和调控过程。此外,一个细胞中存在多组RNA,比DNA能提供更多信息。一些特殊结构RNA(如环状RNA)有在血浆和/或血清中稳定存在的潜力。



3、肿瘤中的不同RNA生物标志

学界对RNA的关注逐年增长,多种RNA已被用作肿瘤生物标志物,其中最广为研究的是mRNA。近年来还发现了许多非编码蛋白质的重要功能性RNA,它们中的部分也被用作生物标志物,包括一些microRNA (miRNA)、Piwi-interacting RNA (piRNA) 、Small nucleolar RNA (snoRNA)、long noncoding RNAs (lncRNAs) 和circular RNA (circRNA)。此外,通过生物信息学进行RNA-seq分析可研究规则性变异事件,如可变剪接和基因融合,二者的异常均可能与癌症预后有关。





4、外泌体RNA(exRNAs)的分类

除了肿瘤细胞内的RNA外,多种生物流体(如血浆、乳液等)中还存在胞外RNA(exRNAs),包括几乎所有已知的RNA种类,其中miRNA含量最为丰富。虽然早在1971年exRNAs便已被发现,但直到近年来基于exRNA表达谱的研究才拓展了人们的认知。

5、外泌体RNA的生物起源

人们认为exRNA可能与蛋白或脂质结合稳定存在,并被包裹在囊泡结构中。它们或许是细胞死亡并打包入凋亡小体的产物,也有可能是细胞间的交流工具。细胞外膜泡(EVs)根据大小、形态和起源被分为外泌体、 癌小体(oncosome)、微泡和凋亡小体。它们可以传递到邻近或远处的组织中,被靶细胞捕获并传达基因和调控信息,这一过程有许多不同机制,仍需进一步探索。



6、外泌体RNA与肿瘤的临床关联

肿瘤细胞比起正常细胞能够释放更多的囊泡,有助于肿瘤发展,其中exRNAs起到关键性的作用。肿瘤细胞还能通过释放外泌体辅助器官特异性转移,将远处的组织微环境转化为有利于肿瘤细胞早期生存的状态,称为前转移生态位(pre metastasis niche)。肿瘤外泌体还能降低T细胞在转移准备期间的的免疫能力。ExRNA作为癌症治疗靶点的潜力已成为近年来的研究热点。

7、外泌体RNA生物标志物




外泌体RNA具有作为诊断和预后生物标志物的可观潜力,因为它易于检测,可实现非侵入性的分子诊断技术。现今血液是最普遍用于发展外泌体生物标志物的生物流体。当固体肿瘤组织难以取得时,exRNAs可辅助肿瘤诊断和分级。

8、新型外泌体生物标志物的鉴别

新型外泌体生物标志物的发现需要RNA样本的制备和建库、量化方法产生数据,并通过生物信息学分析与诊断及预后属性相关联。



9、RNA生物标志物的公开数据库

随着核酸生物标志物研究的不断积累,一系列综合性数据库已经建成,如HMDD, CoReCG, MIRUMIR, BMDB等。它们中的一些是以疾病信息为主的,另一些则更为综合,涵括的信息更多(如患者生存信息)。

此外,一些专为核外及胞外生物标志物而设的数据库也建立了起来,如 exRNA Atlas, miRandola, ExoCarta等,记录了最新的exRNA数据、protocol和各种工具技术等。



10、未来的展望和挑战

由于exRNA展现出来的重要地位和可观潜力,相关的研究和课题越来越多。与2015年以前的研究主要致力于发现新的exRNA及探索其可用性相比,如今的研究更多地专注于拓展exRNA作为生物标志物的用法。

在将来,对新型exRNA生物标志物的系统鉴定模式需要进一步开发。除了mRNA以外,其他exRNA类型也应用于临床的可能性也应当被考虑。鉴于现今能用于指导临床的成熟exRNA生物标志物有限,大量临床信息如生存时间、复发状况和药物应答等十分紧缺。为了证实生物标志物在早期诊断、预后和用药中的作用,还需要足够的临床试验

此外,exRNA的生物起源和作用机制尚不明晰。对这些的进一步研究有助于指导生物标志的筛查和药物设计,以及不同肿瘤来源的新生物标志物的开发,并最终反馈促进对机制的理解。

exRNA靶向的癌症疗法也是可能的方向之一,深度应用需要加深对exRNA和胞外囊泡生物起源,以及不同非编码RNA调节作用的综合性认知。

对exRNA的研究尚存在许多挑战。总而言之,一个经过不断调整的、标准化的研究模式在未来的exRNA生物标志物发展中是必要的,包括exRNA的提取、低丰度RNA的放大,及更优的生物信息学测序分析方法(高效、高敏、高特异性)。

参考文献:XI, X., LI, T., HUANG, Y., SUN, J., ZHU, Y., YANG, Y. & LU, Z. 2017. RNA Biomarkers: Frontier of Precision Medicine for Cancer. Non-Coding RNA, 3, 9.

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