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2017年2月份生物谷推荐的HIV亮点研究

来源:生物谷 2017-02-27 22:58

2017年2月27日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。
HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计,2015年全世界约有3670万人HIV携带者,其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染,其中2015年有110万人。

自1987年WHO宣布HIV大流行以来,HIV感染已经导致了3900万人死亡,目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。

为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的2月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.首个治疗性艾滋病疫苗或将问世
新闻阅读:AIDS vaccine may be ‘functional cure’ for some

据《新科学家》杂志网站2017年2月22日报道,近日在美国西雅图举行的逆转录病毒和机会型感染会议上,西班牙IrsiCaixa艾滋病研究院贝阿德里斯·莫塞公布了一项令人惊喜的艾滋病新型治疗性疫苗临床试验结果:5位艾滋病病毒(HIV)携带者体内病毒复制不仅被成功抑制,且停止服用抗逆转录病毒药物(ART)的时间首次超过4周,其中一位甚至达到7个月之久。

3年前,莫塞带领团队开始对英国牛津大学研发的两种艾滋病疫苗开展人类临床试验,当时有24位刚刚被确诊的HIV感染者参加,他们都同时服用ART药物,以检测疫苗能否激起强大的免疫反应。

这次,莫塞为其中15人设计了全新试验程序,首先向他们大剂量注射其中一种疫苗;接着注射3倍剂量的抗癌药物罗米地辛(romidepsin),这种药物已被证明能有效清除潜伏在体内的HIV;最后再给每人大剂量注射另一种疫苗,并停止服用ART药物。

结果显示,虽然其中10人体内病毒含量快速反弹,不得不重新服用ART,但另5人的免疫系统却成功抑制住病毒,停药时间分别已持续6周、14周、19周、21周,最长的达到7个月。莫塞表示,他们偶尔能检测到受试者体内的HIV,但含量没有超过需要恢复服用ART的限度标准。他们会继续观察每个受试者能坚持的最长时间。

与会专家表示,试验结果令人兴奋,虽然新疫苗在2/3携带者中没取得疗效,但其他5人身上表现出的积极效果证明,首个停止服药也能阻止病毒复制的HIV治疗性疫苗或将问世。之前在新感染HIV病毒患者中进行的类似试验,最多只有10%能在停药后控制病毒扩散,且停药时间最长也没超过4周。

2.Nature子刊发现HIV逃逸免疫系统的重要新机制
doi:10.1038/nsmb.3381
在一项最新发表在Nature Structural and Molecular Biology的研究中,莫纳什大学和卡迪夫大学的研究人员进一步揭示了人体免疫缺陷病毒(HIV)是如何逃避免疫系统的。他们在分子水平揭示了HIV突变如何改变主要组织相容复合物(MHC)递呈病毒抗原的方式以及这些改变如何使HIV逃过免疫系统的识别。

不过研究的资深作者Julian Vivian博士解释说他们还没有完全研究清楚HIV是如何战胜人体免疫系统的。“这项工作揭示了HIV免疫逃逸的一种新机制,这对于未来的疫苗开发及MHC识别很重要。”

3.PLoS Pathog:震惊!正常成纤维细胞竟会帮助HIV感染免疫细胞
doi:10.1371/journal.ppat.1006163

来自加州大学圣地亚哥分校(UCSF)和格莱斯顿学院的科学家们与欧洲的科学家们合作发现人类生殖系统和肠道中一种常见的细胞可以协助HIV感染免疫细胞。因此明白这些细胞如何协助HIV传播将有助于开发防止HIV感染的新方法。

人生殖系统和消化道表面有一层保护性粘膜,物理损伤或者性传播疾病会导致这层粘膜破坏,从而允许HIV病毒穿过这层保护层,接触并感染免疫细胞。

在这项发表在《PLOS Pathogens》新研究中,科学家们使用了模拟黏膜及周围组织的实验模型,令人惊讶的是他们发现粘膜中最丰富的细胞(成纤维细胞)居然会显著促进HIV感染免疫细胞,它们促进HIV感染免疫细胞的方式之一就是将病毒转输到免疫细胞中,但是自身却不被感染。

研究人员检测了来自宫颈、子宫、包皮、男性尿道及肠道(所有的HIV感染途径)的粘膜成纤维细胞,他们发现所有这些组织的成纤维细胞都可以增加HIV感染能力。它们不仅可以通过跨感染促进HIV感染免疫细胞,同时还会使免疫细胞更敏感,更容易感染HIV。在未来NIH资助的研究中,研究人员将研究成纤维细胞是如何使免疫细胞更容易被感染的,这将有利于找到预防HIV的靶标。

科学家们还检测了黏膜组织中第二丰富的上皮细胞,这些细胞可以让有益的物质通过粘膜进入身体,但是会阻止有害物质进入身体。研究人员发现,与成纤维细胞不同的是,上皮细胞可以分泌高水平的抗病毒蛋白,可以抑制HIV感染。

4.PLoS ONE:史上最快的HIV检测方法
doi:10.1371/journal.pone.0171899
西班牙的顶级研究所近日宣布他们申请了一项关于HIV检测方法的专利,这种方法可以在感染一周内检测出HIV病毒,是目前为止最快的方法。

来自西班牙国家研究委员会(CSIC)的科学家发明了一种生物传感器,可以检测出人血液中HIV病毒表面的p24蛋白。据称,这项技术可以检测出浓度比目前检测极限低100000倍的该蛋白,同时可以在感染后一周之内就检测出HIV病毒。此外,检测所需时间为4小时45分钟,因此可以在一天之内得到检测结果。相关研究结果发表在《PLOS ONE》上。

这种传感器是一种米粒大小的芯片,由金纳米颗粒和微小硅基材料组成。“我们通过新技术制备了传感器的组件,因此可以大量生产,同时成本较低。”CSIC研究人员Javier Tamayo说道,“再加上这个传感器很简单,因此它将成为发展中国家对抗HIV很好的选择之一。”

目前检测HIV的抗原检测方法需要在感染后3周才能检测出来,同时检测所需要的时间也更久。而RNA检测方法可以在感染后10天左右检测出HIV病毒,但是价格却很昂贵。而HIV的早期诊断对于防止感染人群在不知情的情况下通过性传播将HIV病毒传播给别人至关重要。

5.Science子刊:新研究找到HIV急性感染过程中早期T细胞应答的线索
doi:10.1126/scitranslmed.aag1809

HIV特异性CD8+T细胞能够杀死产生HIV的细胞并抑制HIV储蓄池的形成,但是最近一项研究发现这群细胞只能在急性HIV感染的峰值期被检测到。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Translational Medicine上。

研究人员在RV254急性感染研究的样本中分析了HIV特异性CD8+T细胞。RV254急性感染研究招募了处于急性HIV感染最早期阶段的被感染者,他们一般在感染几周内被招募入组,并立即接受ART治疗。

在这项新研究中,研究人员在三个不同的急性HIV感染阶段追踪了免疫应答情况,他们发现在急性HIV感染的第一阶段和第二阶段早于峰值期产生的HIV特异性CD8+T细胞会出现细胞扩增和杀伤功能执行方面的拖延,这就意味着这群细胞控制HIV扩增的能力存在不足。

相比之下,在病毒血症峰值期或急性HIV感染第三阶段发现的完全分化的HIV特异性CD8+T细胞与开始ART治疗后病毒载量的下降有关。重要的是,这些完全分化的细胞能够在开始ART治疗后继续存在,与HIV储蓄池形成能力下降有关。

完全分化的HIV特异性CD8+T细胞在开始ART治疗后两周仍然存在,但是它们的数量出现了大幅减少。延长它们存活时间的干预措施可能对HIV储蓄池规模有深远影响。接下来几年的挑战在于如何通过免疫干预措施诱导和维持这些强力HIV特异性CD8+T细胞。

6.新研究或可解释一种抗体疗法如何导致HIV类似的病毒缓解
新闻阅读:NIH Research Helps Explain How Antibody Treatment Led to Sustained Remission of HIV-Like Virus
在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)的科学家们发现在人类免疫缺陷病毒(HIV)和猿猴免疫缺陷病毒(SIV)表面上存在的蛋白α4β7整合素(alpha-4 beta-7 integrin)可能解释了在之前的实验中为何一种抗体保护猴子免受SIV感染。

2016年10月,研究人员报道过他们利用一种类似于人类药物维多珠单抗(vedolizumab)的猴抗体让猴子持续地获得SIV缓解。维多珠单抗已被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。这种观察结果背后的机制是未知的,但是2017年2月15日,在美国西雅图市举办的逆转录病毒与机会性感染会议(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections)上针对这项新的研究发布的一项报告提供了新的线索。

科学家们已知α4β7整合素是一种在HIV和SIV偏好感染的免疫细胞表面上高水平存在的肠道归巢受体(gut-homing receptor)。在这项新的研究中,科学家们发现成熟的HIV和SIV颗粒从被感染的细胞释放出来时获得α4β7整合素,从而给人们提供预防和治疗HIV感染的新靶标和对HIV感染如何产生提供新的认识。

他们发现抗α4β7整合素抗体不仅结合到细胞上,而且也结合到HIV和SIV上。这可能部分上解释了我们之前的观察结果:利用抗α4β7整合素抗体和抗逆转录病毒药物组合治疗感染上SIV的猴子在所有的治疗结束后非常有效地控制这种病毒。

当HIV和SIV从宿主免疫细胞中释放出来时,它们从细胞膜中获得它们的病毒包膜,而且在这一过程中也会获得一些细胞蛋白。研究人员已发现HIV准确地在α4β7整合素聚集的地方从免疫细胞膜上出芽,并且将α4β7整合素整合到它的包膜蛋白上。利用这种方式,这种病毒劫持一种细胞蛋白,加强它对免疫系统的攻击。

随后,他们在一种模式小鼠体内证实携带这种整合素的HIV归巢到肠道中。他们也在细胞培养物中证实携带这种整合素的HIV要比不携带它的HIV更加高效地感染识别这种整合素的肠道细胞和它们的邻近细胞。

最终,他们证实在多个时间点上从33名HIV感染者和12名被SIV感染的猴子体内获得的血液样品至少具有一些携带α4β7整合素的病毒。携带这种整合素的病毒颗粒比例在感染初期获得的血液样品中是最高的,这是因为在感染初期,这种病毒在肠道内富含α4β7整合素的免疫细胞中增殖。

基于这些发现,这些研究人员认为这种整合素对感染初期是至关重要的,对随后的HIV感染发生产生重大的影响。

7.Retrovirology:证实仅一部分HIV从母亲体内传播给婴儿
doi:10.1186/s12977-017-0331-z
根据一项新的研究,在母婴传播过程中,仅母亲体内的一部分HIV-1病毒在子宫内或通过哺乳感染她们的婴儿,而且传播的这些病毒依赖于这种传播是在怀孕期间还是哺乳期间发生的。

在当前的这项研究中,研究人员分离出在怀孕期间将HIV传播给婴儿的母亲和在哺乳时将HIV传播给婴儿的母亲体内的病毒。他们制造出上百个HIV病毒包膜克隆。HIV病毒包膜是这种病毒附着和感染人细胞的外面部分。他们随后对这种病毒的包膜区域进行测序。他们这样做的目的是确定这些不同的区域在长度上存在多大的差异,以及它们有多少位点用于附着糖分子(HIV利用糖分子包被它的包膜来逃避宿主免疫系统的识别)。他们也在实验室中利用细胞系对这些包膜克隆进行测试,以便确定它们如何能够轻松地感染人细胞,这些克隆需要细胞外表面上有多少受体和辅助受体才会感染它们,以及它们感染这些细胞的能力是否能够利用中和抗体加以阻断。

他们发现HIV病毒包膜的特定区域通常更短,它们的包膜附着更少的糖分子,而且它们更不可能被CD4“辅助性”细胞中和。这些辅助性细胞在宿主免疫系统中发挥着至关重要的作用。

8.PLoS Comput Biol:病人和HIV遗传差异共同决定着HIV的感染进展
doi:10.1371/journal.pcbi.1005339

根据一项新的研究,在HIV感染者之间观察到的疾病进展率差异当中,大约三分之一的差异是由HIV遗传差异和病人遗传差异一起导致的。这些发现提示着病人遗传差异通过触发HIV病毒基因组发生突变而影响疾病进展。

之前的研究已证实HIV感染者的遗传差异和他们体内的特定HIV毒株遗传差异共同影响着HIV病毒载量。如今,作为首批科学家,瑞士洛桑联邦理工学院(école Polytechnique Fédérale de Lausanne)的István Bartha和同事们研究了病人遗传差异和病毒遗传差异对同一群HIV感染者血液中HIV病毒载量的相对影响。

这些研究人员收集了541名HIV感染者的病人遗传数据和病毒遗传数据。他们利用一种被称作线性混合建模(linear mixed modeling)的计算建模方法确定病人遗传差异和病毒遗传差异如何可能解释这些病人之间的病毒载量差异。

他们发现HIV病毒毒株之间的遗传差异解释了这些病人之间29%的病毒载量差异,而病人遗传差异解释了其中的8.4%的病毒载量差异。归纳在一起,这两种遗传差异刚好解释了30%的病毒载量差异,这表明病人遗传差异通过诱导HIV病毒在病人体内增殖时发生基因突变而发挥它的大多数影响。

9.Nat Med:重磅级研究!新型抗体药物或有望彻底治疗HIV感染
doi:10.1038/nm.4268

近日,来自洛克菲勒大学的研究人员开发出了一种新型的生物制剂,其或许有望作为靶向作用HIV的潜在疗法,相关研究刊登于国际杂志Nature Medicine上;这种名为10-1074的药物或许就能够为研究人员提供一种新方法来抑制HIV高风险个体机体的病毒感染。

研究者表示,这种药物属于广谱中和性抗体(broadly neutralizing antibodies, bNAbs),这类抗体天然状况下存在于HIV感染者机体中,虽然有这种抗体,但患者机体的免疫系统却并不能有效抵御病毒;研究人员Till Schoofs说道,这项研究是药物10-1074进行的首个人类临床试验,相比其它抗体而言,该抗体能够同病毒的不同部位结合,此外,该抗体也是目前研究人员鉴别出的最具有潜力的广谱中和性抗体。

如今研究人员能够利用抗逆转录病毒疗法来抵御HIV感染,这种抗逆转录病毒疗法体系在20世纪90年代开始使用,尽管其能够挽救很多HIV感染者的生命,但抗逆转录病毒药物也存在一些明显的缺点,其往往会引发一些副作用,而且患者需要终生服药,这就是为何研究人员需要继续寻找方法来抵御HIV的原因了,研究人员希望能够利用广谱中和性抗体来作为一种治疗HIV感染的替代性疗法。

10.JCI:URMC-099可延长HIV药物的疗效
doi:10.1172/JCI90025
美国罗切斯特大学医学中心开发的一种药物启动细胞自身抵抗HIV的防御机制,从而延长多种HIV药物的疗效。在开发能够每年服用一到两次就可长期发挥疗效的药物的目标上,这一发现迈出了重要的一步,而在当前,病人必须每天服用HIV药物。相关研究结果于2017年1月30日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“Autophagy facilitates macrophage depots of sustained-release nanoformulated antiretroviral drugs”。

这种被称作URMC-099的药物是由罗切斯特大学医学中心科学家Harris A. Gelbard博士实验室开发的。当与两种常用的抗HIV药物(也被称作抗逆转录病毒药物)纳米制剂版本组合使用时,URMC-099启动一种被称作自噬的过程。

正常情形下,自噬允许细胞清除胞内的“垃圾”,如入侵的病毒。当HIV感染时,这种病毒阻止细胞启动自噬,这也是它为了存活所采用的众多诡计之一。当启动自噬时,细胞能够消化在接受抗逆转录病毒药物治疗后残存下来的任何病毒,从而让细胞在更长的时间内免受病毒感染。

11.新型疗法组合或有望彻底清除患者机体的HIV病毒
新闻阅读:Can a novel combination of treatments help eradicate HIV?

近日,来自凯斯西储大学医学院的研究人员接受了一项来自吉利德科学公司(Gilead Sciences)250万美元的资助进行研究来观察两种独立使用的AIDS疗法如果进行组合是否能够更加有效治疗AIDS。

研究人员Michael M. Lederman表示,他们将会把白介素-2同实验室中开发出的一种靶向作用HIV的工程化单克隆抗体相结合来进行检测,白介素-2是机体制造的一种特殊蛋白质,其能够刺激人类杀伤T细胞发挥作用。当单独使用时,白介素-2和这种特殊的单克隆抗体能够有效降低但并不会消除机体中存在的HIV,研究人员希望将二者结合使用来观察是否结合后的疗法能够更加有效降低甚至消除机体中的HIV。

研究人员进行这项研究的关键目的就是确定是否新型组合疗法能够减少潜在的HIV病毒库的存在,HIV病毒库中含有大量感染了HIV的细胞,这些细胞并不会积极地产生HIV,研究人员很难对患者机体中的病毒库进行测定,HIV病毒库甚至存在于已经进行治疗的HIV患者机体中,甚至在患者血液中根本检测不到HIV的存在,尽管并没有处于活性状态,但有研究表明,一旦病毒库中的HIV被再度激活就会让患者的疾病难以进行治疗。

12.PNAS:鉴定出可攻击HIV病毒库的CXCR5阳性T细胞
doi:10.1073/pnas.1621418114

当HIV阳性的人服用抗逆转录病毒药物时,这种病毒持续地存在于被感染细胞(即病毒库)中。这些细胞潜藏于生发中心(germinal center)。生发中心是特定的淋巴结区域,大多数“杀伤性”抗病毒T细胞并不能到达那里。

在一项新的研究中,来自美国埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心的研究人员鉴定出一群抗病毒T细胞具有到达生发中心的进入密码,即一种被称作CXCR5的分子。 论文共同通信作者、埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心微生物学与免疫学教授Rama Rao Amara博士说,了解如何诱导展示CXCR5的抗病毒T细胞产生对于设计更好的治疗性疫苗和长期抑制HIV的努力是比较重要的。

基于T细胞的功能和它们的表面上展示的分子,它们能够划分为辅助性T细胞和杀伤性T细胞。已知一组被称作滤泡辅助性T细胞(Tfh)的T细胞存在于生发中心,并且展示CXCR5。Tfh细胞也被认为是HIV和SIV的一个主要的病毒库。

当在体外遭受激活时,这些CXCR5阳性抗病毒T细胞能够攻击和杀死被病毒感染的Tfh细胞。一经激活,一些杀伤性T细胞会丢失CXCR5,但是加入一种免疫调节分子TGFβ能够提高CXCR5水平。(生物谷 Bioon.com)

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