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Nat Commun:新研究借助PDX模型验证了抗癌新药的精准治疗作用

来源:生物谷 2017-02-24 10:33


2017年2月24日讯 /生物谷BIOON/ --G-四链体DNA能够形成四条链的螺旋结构,这种DNA结构在不同细胞过程中发挥重要作用。靶向G-四链体DNA是治疗癌症的一种非常具有前景的方法。

在一项发表在国际学术期刊Natue Communications上的新研究中,来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的研究人员发现近几年合成的一些新的DNA转录抑制剂分子,比如CX-5461是一种G-四链体稳定剂,对于缺失了BRCA基因的癌细胞和多克隆人源肿瘤异种移植模型(polyclonal patient-derived xenograft models,其中包括抵抗PARP抑制剂的肿瘤)具有特异毒性。

研究人员发现暴露于CX-5461及其相关药物CX-3543能够阻断复制叉的运行诱导ssDNA出现缺口或断裂。BRCA1/2介导的同源重组(HR)和DNA-PK介导的非同源末端连接(NHEJ)修复机制是修复CX-5461和CX-3543诱导DNA损伤所必须的,如果无法完成修复将导致细胞致死。研究人员还发现CX-5461以及CX-3543能够在体外结合并稳定G-四链体DNA结构,阻碍DNA复制复合体的进展导致体内G4结构增多。这些实验结果也得到了多克隆人源肿瘤异种移植模型的证实。

这些数据进一步证明靶向G-四链体DNA是一种很有前景的治疗方法,特别是对于HR和NHEJ途径缺失的癌症以及其他无法进行DNA损伤修复的肿瘤。CX-5461目前正处于BRCA1/2缺失肿瘤的1期临床试验阶段。(生物谷Bioon.com)

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原始出处:

Hong Xu, et al. CX-5461 is a DNA G-quadruplex stabilizer with selective lethality in BRCA1/2 deficient tumours. Nature Communications 8, Article number: 14432 (2017).

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