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表型遗传修饰于肿瘤中的角色扮演

  1. ioonzl

来源:bioonzl 2017-02-22 15:36

表型遗传修饰对表型有影响,但不改变基因型。哺乳动物表型遗传修饰的主要方式是DNA甲基化。

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表型遗传修饰又称遗传外修饰、表观遗传修饰、基因表型修饰。基因型含生长发育所需蛋白质的所有信息,基因表型是控制基因型的启动,确保基因在适当时开放或关闭。表型遗传修饰对表型有影响,但不改变基因型。哺乳动物表型遗传修饰的主要方式是DNA甲基化。

1.DNA甲基化修饰的生物学功能

DNA甲基化是DNA的一种天然修饰方式,是脊椎动物唯一的DNA自然修饰方式,是基因表达的一种重要调控方式。真核细胞中DNA甲基化修饰功能可能包括参与基因的表达调控、参与胚胎发育的调节、基因组印迹、X染色体特定基因失活、病毒DNA、不利的重复序列、寄生序列的失活、细胞的分化和增殖、衰老调控、肿瘤形成。

DNA甲基化在基因表达中的特异调节可直接干扰特异转录子与它识别的部位结合,甲基化结合蛋白质会有限结合甲基化的启动子,防止转录子与特定序列结合。组蛋白的化学修饰会引起染色体结构改变而影响基因表达。哺乳动物细胞DNA高甲基化会导致染色体紧密而失活,低甲基化则会使染色体松散而活化。另外,甲基化后的DNA与转录抑制因子结合会引起基因沉默。肿瘤细胞甲基化类型频繁变化,呈现总DNA的低甲基化、区域DNA的高甲基化、癌基因的低甲基化表达、抑癌基因高甲基化失活,使肿瘤细胞增殖、浸润。此外、DNA甲基化在DNA修复、基因组稳定方面亦有重要作用。

2.DNA甲基化与肿瘤

DNA甲基化在肿瘤形成中的机制包括:抑癌基因的高甲基化失活,抑癌基因的一个拷贝的突变和缺失,另一拷贝的甲基化失活,是抑癌基因的失活机制。肿瘤细胞中5-甲基胞嘧啶突变。肿瘤细胞甲基化水平下降,癌基因去甲基化表达活跃,引起细胞异常分化、增殖、癌变。

2.1基因组DNA总体甲基化水平降低

肿瘤发生过程中,甲基化失衡的状况包括基因组广泛低甲基化和局部CpG岛的高甲基化。许多研究提示,在许多肿瘤的癌前病变或癌变早期即可发现基因组广泛低甲基化。目前认为,全基因组DNA低甲基化可激活原来保持沉默状态的基因,特别是远爱基因的表达,还可引起染色质结构的改变,继而影响基因组的不稳定性。许多研究发现,低甲基化程度与肿瘤分期、大小和恶性程度密切相关,检测甲基化水平有可能成为判断肿瘤分级和预后的生物学标记物,但是不同肿瘤情况不完全一致。胃癌的甲基化水平与肿瘤的大体形态、癌细胞的分化程度和胃周围淋巴结转移的数目有关,即甲基化水平越低,癌细胞恶性程度越高,侵袭转移的倾向越明显,但甲基化水平与肝癌的大小、分化程度、有无血管侵犯等无明显关系,甚至在非肿瘤性病变中也可发现轻度甲基化,因此,甲基化水平的预后价值尚有待进一步研究。

2.2癌基因的低甲基化

研究发现肿瘤细胞中的原癌基因通常呈低甲基化水平,如在人胃癌、肝癌、膀胱癌以及淋巴瘤中,相继发现C-fos、C-myc、C-ras和AFP等基因的低甲基化,而正常组织中无这种现象。目前认为癌基因的去甲基化与其激活和异常表达有关,可能是肿瘤发生发展的重要因素之一。

2.3抑癌基因的过甲基化

表性遗传异常,特别是甲基化异常,也是抑癌基因失活的重要机制之一,在某些抑制基因甚至比突变更为常见。已发现人类肿瘤中存在许多基因的过甲基化,其中近半数与家族遗传性肿瘤综合征有关。包括APC、BRCA1、E-cadherin、等基因在非家族遗传性肿瘤中也可出现过甲基化。

2.4启动子甲基化异常

研究表明,启动子过甲基化常发生于肿瘤进展早期,最早发生启动子过甲基化的是那些与老化有关的基因,而这类基因并不属于传统意义上的抑癌基因,并且其中许多并非直接介导肿瘤进展。抑癌基因的启动子过甲基化在肿瘤发生过程中发挥重要作用,这些基因在正常组织中处于非甲基化状态,但在癌变的很早期就发生了启动子甲基化。这些早期的表型遗传学异常,导致细胞周期调控的早期失调、基因转录因子的调控异常、细胞与细胞、细胞与基质、基质与基质的相互作用失常以及多种类型的遗传学不稳定性,最终发生肿瘤。

3.遗传学和表型遗传学导致的基因功能丧失的区别

首先,遗传学异常是通过经典的双重打击理论导致抑癌基因双等位基因的异常,每次打击可导致基因量明显相似至一定水平。首次遗传打击可能会导致单倍体表型功能不良状态,但是,如无第二次打击导致基因功能量的完全丧失,一般不会出现细胞选择性优势。而甲基化异常导致的基因功能丧失可能比突变所致的抑癌基因功能异常更敏感地影响选择性优势。其次,启动过的甲基化相关基因在癌细胞中保持沉默,一般非常稳定,而突变可能发生逆转。这种表型遗传学异常可介导肿瘤细胞群的动态异质性,与转移等复杂生物学特性有关。


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