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饶子和院士PNAS报道一个甲型肝炎病毒特异性中和抗体

来源:生物通 2017-01-17 10:43

甲型肝炎病毒(HAV)仍然是很神秘的,它是物理上是非常稳定的。受体结合的部位以及病毒如何可以被破坏以释放基因组,都还是未知的。1月10日在《PNAS》发表的一项研究中(点击左下角阅读原文),来自中科院生物物理研究所、英国牛津大学、中国食品药品检定研究院以及清华大学等处的研究人员报道了一个强有力的HAV特异性中和单克隆抗体——R10,可阻断受体附着和干扰病毒脱壳。

中科院生物物理研究所、清华大学医学院的饶子和院士、牛津大学的David I. Stuart、Elizabeth E. Fry以及中科院生物物理研究所的Xiangxi Wang,是这项研究的共同通讯作者。

甲型肝炎病毒(HAV)是一种古老的和无处不在的病原体,存在于灵长类动物和小型哺乳动物中。它是一种小核糖核酸病毒,具有许多明显的特点:在血液中它被发现处于一种包膜的形式,但是作为一个裸露的、无囊膜的颗粒经由粪便排出;它在基因组序列中具有一个低G/C比值和一个强大的密码子偏好;它在组织培养中生长不良;它具有一个67残基的VP1(VP1-2A或VPX)羧基末端延伸,这对于病毒的装配是非常重要的;它有一个很短的、非酰化的VP4(约23残基)。因其独特的性质,HAV仍然是神秘的,并在小核糖核酸病毒外围占据一定的进化地位。

该研究小组此前解析了无囊膜HAV的晶体结构,没有发现“有沟槽环绕在肠病毒的五倍轴,并常常是受体结合的位点”的线索。事实上,该结构没有提供关于“T细胞免疫球蛋白和黏蛋白1(TIM-1)可能会连接”的线索。此外,病毒衣壳没有包含口袋因子,并能承受非常高的温度和较低的pH值,从而表明有着不同于肠道病毒的脱壳机理;HAV颗粒加热,不会使病毒转变成一个膨胀状态。

一个HAV–TIM-1复合物的结构表征,可能阐明细胞进入机制,但由于TIM-1的低亲和力,难以得到同质的复合制剂,从而提出了这个挑战。然而,我们已经知道,中和抗体(NAbs)可通过某种机制抵御病毒感染,包括阻断向细胞受体的附着、overstabilizing病毒、防止病毒基因组的释放或物理破坏病毒。因此,具有这种抗体的病毒复合物的结构解析,可以帮助我们阐明这些潜在的生物学功能。

在这项研究中,作者报道了一个强有力的HAV特异性单克隆抗体——R10,其能够通过阻断到宿主细胞的附着,中和HAV感染。HAV完整的和空的颗粒以及具有R10 Fab的HAV复合物的高分辨率冷冻电镜结构,揭示了抗体结合的原子级细节,并指出了五节聚化物界面上的一个受体识别位点。这些结果,加上研究人员观察到的“R10 Fab可破坏衣壳”,表明可使用模拟受体机制来中和病毒感染,从而提供了新的治疗干预机会。(生物谷Bioon.com)

 

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