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Nature子刊:科学家解析酶分子引起癌细胞DNA突变的结构机制 有助开发靶向治疗

来源:生物谷 2016-12-20 16:44


2016年12月20日讯 /生物谷BIOON/ --最近,来自明尼苏达大学的研究人员报道了DNA与人类APOBEC3A和APOBEC3B这两种酶形成的分子复合体的高分辨率图像。该研究有助于了解这两种酶如何促进肿瘤进化,如何导致疾病进一步恶化。相关研究结果在线发表在国际学术期刊Nature Structural and Molecular Biology上。

APOBEC家族蛋白是乳腺癌,肺癌,头颈癌等多种癌症类型中DNA突变的主要来源。因此了解APOBEC家族的酶分子如何引起DNA突变有助于开发更有效的治疗方法。

“在正常情况下这些酶能够帮助我们清除病毒感染,但是这些酶会在癌细胞内发生失调引起我们自己基因组DNA发生突变。产生的DNA突变会促进肿瘤进化,导致不良临床结果的发生,比如药物抵抗和转移。”Reuben Harris博士这样说道。

在这项研究中研究人员使用了X射线结晶学方法,这种方法利用高能X射线使分子的原子细节可视化,他们观察到一种独特的U型DNA构象,也确定了酶分子上靶向胞嘧啶的口袋结构,临近的胸腺嘧啶碱基也说明了酶分子与肿瘤DNA相互作用之后形成的特定突变特征。

“我们的晶体结构和进一步的生化实验结果表明APOBEC3A和APOBEC3B能够与它们的DNA底物结合在一起。这些结构数据说明DNA通过形成一种急剧的弯曲构象使核苷酸暴露出来。我们的这些发现非常有意义,解释了许多之前在该家族蛋白上观察到的现象。”Hideki Aihara教授这样说道。

这种DNA结合机制提示了应该如何阻断癌细胞内的酶活性进而延缓肿瘤进化速度。抑制APOBEC活性能够让目前所使用的抗癌治疗方法变得更有效。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/nsmb.3344 

Structural basis for targeted DNA cytosine deamination and mutagenesis by APOBEC3A and APOBEC3B

Ke Shi, Michael A Carpenter, Surajit Banerjee, Nadine M Shaban, Kayo Kurahashi, Daniel J Salamango, Jennifer L McCann, Gabriel J Starrett, Justin V Duffy, Özlem Demir, Rommie E Amaro, Daniel A Harki, Reuben S Harris & Hideki Aihara

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