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Nature:神秘分子NLRC3是抑制结肠癌的关键

来源:生物谷 2016-12-14 19:31


2016年12月13日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国圣犹大儿童研究医院、田纳西大学健康科学中心和德国基尔大学的研究人员发现一种被称作NLRC3的蛋白在抑制结肠细胞发生癌变中发挥着至关重要的作用。相关研究结果发表于2016年12月12日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“NLRC3 is an inhibitory sensor of PI3K–mTOR pathways in cancer”。

研究人员发现剔除这种保护性的NLRC3蛋白会加剧结肠癌发展。他们也鉴定出NLRC3肿瘤抑制途径中的关键性分子组分,从而为开发恢复这种保护性机制的新药来治疗结肠癌提供靶标。NLRC3是一个庞大的调节免疫功能和其他细胞功能的NLR“传感(sensor)”蛋白家族的成员。然而,在此之前,NLRC3在抵抗癌症发展中发挥的作用是未知的。

之前的研究表明来自结肠癌病人的肿瘤表现出急剧下降的NLRC3基因表达。论文通信作者、圣犹大儿童研究医院免疫系研究员Thirumala-Devi Kanneganti博士和她的同事们在进行详细分析之后揭示出NLRC3如何调节一种关键性的细胞途径(即PI3K-mTOR途径)中的分子,其中这种途径控制细胞增殖、免疫反应、炎症和癌症。

利用一种诱导的结肠癌模型,Kanneganti和她的同事们发现已患上结肠癌的小鼠显著下调NLRC3表达,正如结肠癌病人中的一样。他们也发现缺乏NLRC3的小鼠更容易患上结肠癌。更重要的是,有倾向患上结肠息肉的小鼠品种当缺乏NLRC3时,表现出更大的肿瘤产生。

在利用小鼠开展的其他研究中,研究人员已确定NLRC3主要作用于结肠上皮细胞中,这就表明这种蛋白在保护肠道免受感染导致的炎症和结肠瘤发展中发挥着直接的作用。在利用人结肠细胞开展的研究中,他们发现过度表达NLRC3基因极大地降低细胞增殖。

Kanneganti说,“所有的这些理解NLRC3的互补方法允许我们真正地确定NLRC3在抵抗异常的结肠细胞生长中发挥着重要的作用,而且当它不存在时,肿瘤将会产生。这提示着如果我们在临床上以某种方法诱导NLRC3表达,那么它将阻断导致肿瘤产生的信号转导途径。”

Kanneganti说,理解如何增强NLRC3活性的关键在于阐明它调节细胞生物机制中的哪种细胞途径。这项研究揭示出NLRC3维持对PI3K-mTOR途径的抑制作用。研究人员也发现PI3K-mTOR途径在这个触发肿瘤的过程的早期会开启。Kanneganti说,“在开发药物疗法中,靶向PI3K-mTOR途径本身可能是比较困难的,这是因为它是细胞信号转导中如此重要的一个节点。因此,我们可能能够靶向NLRC3本身,从而更早地阻断肿瘤发生。”(生物谷 Bioon.com)

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NLRC3 is an inhibitory sensor of PI3K–mTOR pathways in cancer

Rajendra Karki, Si Ming Man, R. K. Subbarao Malireddi, Sannula Kesavardhana, Qifan Zhu, Amanda R. Burton, Bhesh Raj Sharma, Xiaopeng Qi, Stephane Pelletier, Peter Vogel, Philip Rosenstiel & Thirumala-Devi Kanneganti

doi:10.1038/nature20597

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