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十年研究,徐华强教授突破GPCR信号传导领域世界级难题

来源:药明康德 2016-12-12 11:26

近日,2016药明康德生命化学研究奖评选结果新鲜出炉。中国科学院上海药物研究所研究员、中国科学院受体结构与功能重点实验室主任徐华强教授凭借受体结构与功能研究领域的累累硕果,摘得2016药明康德生命化学研究奖“杰出成就奖”。

徐华强教授主要研究的领域是GPCR(G蛋白偶联受体)的结构与作用机制。在全球,这个充满魅力的研究领域正不断为医药业带来新的活力——至少有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂,还有更多这样的候选药物小分子在临床研发中。全世界多个顶尖实验室和企业都在这一领域竞相研发。

在这个重要的领域,徐华强教授持续攻坚十年,取得了多项重大突破。他在GPCR结构方面的多项研究攻克了许多未解难题,被学术界誉为结构生物学研究领域的里程碑,轰动了国内外医学界与药学界。

一个激动人心的药物研发领域

2012年,罗伯特·莱夫科维茨(Robert J. Lefkowitz)和布莱恩·克比尔卡(Brian K. Kobilka)两位科学家因“G蛋白偶联受体研究”获得当年的诺贝尔化学奖。这一发现揭开了人体信息交流系统的许多秘密:我们的身体究竟是如何感知外部世界,并将这些信号“通知”到各个细胞。然而,GPCR信号通路的多样性和复杂性决定了这一诺奖成果的取得并不是一个领域研究的完结,而是意味着更多探索旅程的开始。

在细胞通讯中,作为信号蛋白的Arrestin与多种G蛋白都可以结合GPCR,以传递重要的指令,执行例如生长调控和激素分泌等众多基本生命过程。不过,G蛋白信号通路和Arrestin信号通路在生理作用上截然不同。Arrestin通过脱敏作用会阻止G蛋白的激活,并通过内化作用的过程将GPCR回收。长期以来,科学家们对于Arrestin如何结合GPCR、如何激活不同组的细胞信号、以及这与G蛋白和GPCR互作之间的差别知之甚少。这极大地限制了许多潜在药物的研发。

实际上,如果能靶向作用于其中一条信号通路,那么这样的GPCR抑制剂往往更可能成为理想的药物分子。相比非选择性的药物,它们能够带来更好的疗效和更少的不良副作用。然而,要想得到这样的小分子,就必需了解它们与GPCR之间的详细作用过程。

小细胞大贡献,毫厘之间进化生命医学

过去十年间,徐华强教授所领导的团队始终致力于揭示Arrestin与 GPCR Rhodopsin构成的复合物的结构。沉浸于探索分子世界的他们,终于在去年取得了突破性进展,将生命过程的一条路径展现给了世界。

▲徐华强教授的发现攻克世界级的科学难题

研究中,徐华强教授创造性地采用了“最亮”的X射线自由电子激光技术LCLS(Linac Coherent Light Source,目前世界上最强的X射线自由电子激光器,能够以比以往X-射线源强10亿倍的亮度发射X-射线脉冲),生成了与GPCR结合Arrestin时的首个三维图像。

这一发现攻克了细胞信号传导领域的世界级科学难题,也为开发选择性更高的药物奠定了理论基础,使开发出副作用更小、更有效的心脏病、神经退行性疾病和癌症等疾病疗法成为可能。徐华强教授表示:“在药物发现领域,对药物靶点蛋白的结构与功能关系理解越深,开发出高效低毒药物的几率就越大。”

去年这一里程碑成果一经发布在《自然》期刊上后,马上在生物医学界引起热议,该新闻还入选了2015年中国十大科技进展新闻,并于今年3月再获国际蛋白质学会(The Protein Society)颁发的Hans Neurath奖。

国际蛋白质学会执行委员会的成员查尔斯·桑德斯博士评论道:“此项研究是结构生物学研究领域的里程碑,为众多基础生物学研究及生物医学发展提供了广泛而深入的见解,这项工作非常优秀。”

科研狂人:成功就是99%的努力工作

“从事科学研究,一是对科学的兴趣,尤其对生命科学的各种奥秘感兴趣;二是贵在坚持,科学研究是探索,长年的工作才有一点点突破,就是最大的欣慰;三是在于努力,科学研究的成功就是99%的努力工作,再加上1%的运气,”徐华强教授曾这样说道。

在研究方面,徐华强所带领的团队可以说是硕果累累,已在《自然》、《科学》、《Science Signaling》、《Jounal of Biological Chemistry》、《Proceedings of the National Academy of Sciences》等国际著名学术期刊发表论文百余篇,获得专利十余项。在科研的道路上,教授从未停歇。同事都说,他是个”科研狂人”。

自1980年在清华大学开始接触核子物理科学后,徐教授就一直沉浸在科研当中。从国内到国外,再从国外辗转回到国内,始终不变的是他对生命科学奥秘的探索和追求。

在中国科学院上海药物研究所,他还先后创建了药物靶标结构与功能中心和受体结构与功能重点实验室,主要从事核激素受体、肝细胞生长因子(HGF)受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、离子通道和植物激素受体等结构与功能领域研究,开展基于晶体结构的肿瘤糖尿病的药物研发,并取得了多项原创性发现。

一直以来,他研究的是生命科学。他尊重生命,懂得生命的意义。医生一次只能治疗一个患者,而基础研究成果却可能拯救无数人的生命、无数代人的生命。这也是为什么在科研这条道路上,他从不停歇、从不松懈。(生物谷Bioon.com)

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