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Nature:首次揭示RNA剪接与衰老存在因果关联

来源:生物谷 2016-12-06 22:26


2016年12月06日/生物谷BIOON/--衰老是多种破坏性的慢性疾病的一种关键风险因素,但是影响细胞何时和如何快速地随着时间的推移发生恶化的生物学因素仍然在很大程度上是未知的。如今,由美国哈佛陈曾熙公共卫生学院(Harvard T.H. Chan School of Public Health)领导的一个研究团队首次将细胞剪接体---在一种被称作“RNA剪接”的过程中切割和重新连接RNA分子---的一个核心组分的功能与线虫的寿命相关联。这一发现有助认识剪接在寿命中的生物学作用,并且提示着操纵人类特定的剪接因子可能有助促进健康老龄化(healthy aging)。相关研究结果于2016年12月5日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans”。

由于公共卫生取得进展,在全世界过去一个世纪,预期寿命显著增加。尽管人们一般能够活得更长,但是他们并不一定活得健康,特别是人们寿命的最后十年。癌症、心脏病和神经退化性疾病等年龄相关疾病如今成为重要的全球健康负担---一个将可能只会恶化的问题。

机体---和细胞---为了维持年轻,它们必须也维持合适的稳态平衡。在细胞水平上,这意味着让生物信息从基因到RNA到蛋白的流动保持平稳和适当的平衡。

尽管关于这个过程的两端---基因和蛋白---发生功能障碍如何能够加快衰老已在很大程度上得到了解,但是人们对这个过程的中间部分(包括RNA剪接)如何影响衰老仍然知之甚少。剪接能够让一个基因产生多种能够以不同方式和在体内不同部分发生作用的蛋白。

论文通信作者、哈佛陈曾熙公共卫生学院遗传学与复杂疾病助理教授William Mair说,“尽管我们知道特定的剪接缺陷能够导致疾病,但是我们真地对RNA剪接失去调节是衰老过程本身的一种驱动因素感到困惑。简而言之,剪接是有机体利用相对有限数量的基因产生复杂性的一种方法。”

因此,Mair和的他的同事们(包括论文第一作者Caroline Heintz)在秀丽隐杆线虫体内设计一系列实验来探究剪接与衰老之间存在的潜在关联。

显著的是,线虫的细胞是透明的,因此,Heintz和她的同事们利用荧光基因工具实时可视化观察整个衰老过程中单个基因的剪接。他们不仅在群体水平上观察到剪接差异---在5天之后,一些线虫表现出年轻的剪接模式,而其他的线虫表现出一种指示过早衰老的剪接模式---,而且也能够利用这些剪接上的差异(通过荧光可以反映出来)在单个线虫的明显的衰老迹象出现之前预测它的寿命。

Heintz说,“这是一个真地令人关注的结果,并且提示着我们可能有朝一日能够利用剪接作为衰老的一种生物标志物或者说早期标记。”

有趣的是,当研究人员研究经过增加寿命的方式(通过一种被称作饮食限制的技术)处理的线虫时,他们发现这种年轻的剪接模式在这些线虫的整个生命期间都得到维持。重要的是,这种现象不是限于仅仅一种基因,而是影响整个线虫基因组中的多种基因。这一发现提示着剪接可能在线虫和人类的衰老过程中都发挥着广泛的作用。

当Heintz和她的同事们更加深入地研究剪接与衰老之间的分子关联时,他们着重关注线虫剪接体中的一种特定的组分,即剪接因子1(splicing factor 1, SFA-1)---一种也存在于人体中的因子。在一系列实验中,他们证实这个因子在与衰老相关的途径中发挥着关键性作用。显著的是,当SFA-1以异常高的水平存在时,它本身仍足以延长寿命。

Mair说,“这些结果是引人关注的,而且提示着RNA剪接差异可能是触发衰老过程的确凿证据之一。当然,我们还需了解更多的东西,但是这项研究开启一种全兴的研究途径,从而可能有助我们理解如何不仅活得更长,而且活得更健康。”(生物谷 Bioon.com)

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Splicing factor 1 modulates dietary restriction and TORC1 pathway longevity in C. elegans

Caroline Heintz, Thomas K. Doktor, Anne Lanjuin, Caroline C. Escoubas, Yue Zhang, Heather J. Weir, Sneha Dutta, Carlos Giovanni Silva-García, Gitte H. Bruun, Ianessa Morantte, Gerta Hoxhaj, Brendan D. Manning, Brage S. Andresen & William B. Mair

doi:10.1038/nature20789

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