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Nat Med:利用CRISPR-Cas9进行全基因组筛选找到胰腺肿瘤弱点

来源:生物谷 2016-12-07 13:47


2016年12月7日讯 /生物谷BIOON/ --在科学家们建立了CRISPR-Cas9基因编辑技术之后,该技术得到了广泛利用。一些研究利用CRISPR-Cas9基因编辑工具进行基因筛选,在癌细胞内找到了一些可以用于开发潜在治疗方法的基因弱点。

最近,来自加拿大多伦多大学的研究人员在RNF43突变的胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中进行了全基因组范围的CRISPR-Cas9筛选,并找到了可以用于治疗该类型癌症的潜在抗体药物。这种类型的PDAC依赖Wnt信号进行增殖。

在这项研究中,研究人员通过筛选发现一个有FZD5参与的Wnt信号通路对于携带RNF突变的PDAC细胞的增殖有重要作用,FZD5是人类基因组编码的10个Frizzled受体中的一个。研究结果表明该Wnt受体的表达水平存在背景依赖性特征。研究人员利用一组重组抗体检测FZD蛋白的表达,证实FZD5的功能特征无法通过蛋白表达情况来解释。

除此之外,研究人员还发现特异性结合FZD5和FZD8的抗体能够大大抑制RNF43突变PDAC细胞的体外生长,并且在肿瘤异种移植模型中也有类似作用,这为他们在基因筛选过程中观察到的功能特性提供了支持。携带RNF43突变的病人来源PDAC细胞系也会受到FZD5抗体的选择性抑制,进一步表明这种抗体可以用作治疗PDAC的潜在靶向疗法。研究人员还在肿瘤类器官培养实验中发现携带RNF43突变的结直肠癌肿瘤也对FZD5抗体敏感,说明基于PDAC发现的现象存在更广泛的潜在应用方向。

这些结果表明基于CRISPR的基因筛选是发现癌细胞基因弱点的一种强大工具,可以用来发现以及证实细胞表面靶标,进而开发有效的抗体治疗药物。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/nm.4219 

Genome-wide CRISPR screens reveal a Wnt–FZD5 signaling circuit as a druggable vulnerability of RNF43-mutant pancreatic tumors

Zachary Steinhart, Zvezdan Pavlovic, Megha Chandrashekhar, Traver Hart, Xiaowei Wang, Xiaoyu Zhang, Mélanie Robitaille, Kevin R Brown, Sridevi Jaksani, René Overmeer, Sylvia F Boj, Jarrett Adams, James Pan, Hans Clevers, Sachdev Sidhu, Jason Moffat & Stéphane Angers

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