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年终盘点:2016年国外生物医学重磅研究

来源:生物谷 2016-12-22 10:11

2016年即将过去,针对《Nature》、《Science》和《Cell》期刊的盘点,小编都有大量盘点。但是,作为发展比较快的生物医学领域,小编特地挑选了2016年一些点击量比较高的新闻,以飨读者。

1.Oncotarget:突破!中澳科学家揭秘传统中药苦参注射液如何杀灭癌细胞?
doi:10.18632/oncotarget.11788

近日,一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中,来自阿德莱德大学的研究人员通过研究揭示了来源于传统中药中的复杂植物混合物如何有效地杀灭癌细胞。在中国,苦参注射液(CKI)被批准用于治疗多种癌症,同时其通常能够作为西方化疗方法的一种佐剂,但目前研究人员并不清楚其作用机理。

这项研究中,研究人员首次对这种个传统中药的分子作用进行了特性研究,来自振东中澳分子中医学研究中心的研究者David Adelson教授指出,许多传统中药在中国都经历了数百或数千年的使用,而且有大量证据表明这些中药都有着一定的治疗效益,但研究者却并不清楚这些中药的作用机制和原因。如果研究者能够将这些传统中药破碎并且检测其组分的话,他们或许就能发现,单一的化合物实际上并不具有活性,然而这些化合物组合在一起却会表现出巨大的效力,但同时也会产生潜在的副作用。

这是首个研究来揭示基于植物的复杂化合物的分子作用模式,这些化合物是从两种医用草药:苦参和白土苓的根部中提取出来的,研究者利用系统生物学的方法对这些化合物进行研究,这种分析方法是通过对复杂的生物系统进行分析,能够考虑到系统中所有的检测对象,而并不是仅仅关注于一种变化。

在对实验室培养的乳腺癌细胞进行研究时,研究者利用了新一代高通量测序技术鉴别出了CKI靶向作用的多个基因和生物学途径,研究者指出,我们发现,由CKI靶向作用的基因表达的模式能够和西方化疗一样影响相同的通路,这些基因能够调节细胞的分裂和死亡,而且CKI还能够改变细胞周期通路,以此来促进癌细胞死亡,从而杀灭癌细胞。

2.JCI:中山大学科学家找到可能彻底治愈常见白血病的新靶点
doi:10.1172/JCI85239

近日,来自中国中山大学的潘景轩教授带领研究团队在慢性髓性白血病(CML)的治疗靶点开发方面取得重要进展,他们发现甲基转移酶PRMT5是维持白血病干细胞存活和自我更新的重要因子,该研究成果有望推动对CML彻底治愈的进程。

在这项研究中,研究人员在CML细胞中发现BCR-ABL和蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)之间存在一个正反馈回路。他们观察到人类CML白血病干细胞中存在PRMT5过表达的现象。之后研究人员利用shRNA对PRMT5的基因表达进行沉默,也利用小分子抑制剂PJ-68阻断PRMT5的甲基转移酶活性,均发现能够降低来自CML病人的白血病干细胞的存活,抑制长期培养起始细胞。

更进一步的研究表明,降低PRMT5表达或用抑制剂抑制其活性能够显著延长CML小鼠模型的生存时间,损伤移植到体内的CML白血病干细胞在体内的自我更新能力。除此之外PJ-68还会抑制人类CML CD34+细胞在免疫缺陷小鼠体内的长期移植效果。研究人员还发现抑制PRMT5能够通过减少DVL3蛋白干扰Wnt/b-catenin信号途径在CML CD34+细胞中的作用。

3.Cell子刊:靶向作用休眠状态的HIV彻底攻克艾滋病
doi:10.1016/j.chom.2016.07.015

近日,来自蒙特利尔大学医院研究中心的研究人员通过对进行抗逆转录病毒疗法(ART)的HIV患者进行研究,开发了一种新型技术,该技术能够在患者机体中鉴别出HIV隐藏的罕见细胞,相关研究刊登于国际杂志Cell Host & Microbe上。

为何病毒会被唤醒?为了杀灭HIV,研究者们进行了多项研究来寻找HIV/AIDS的疗法,如今研究者们开发了一种能够检测隐藏HIV的罕见细胞的高精准技术,隐藏HIV的细胞能够有效阻断当前疗法对HIV的抑制和杀灭。研究者Kaufmann教授说道,我们能够“唤醒”病毒,并且在极低水平下(一百万个细胞中仅有一个)寻找隐藏病毒的细胞,这就达到了一种前所未有的准确度,同时该研究也为实时监测HIV阳性患者以及开发新型个体化疗法提供了一定帮助。

研究者开发的这种检测病毒存储库的创新性技术的精确性是当前技术的1000倍,一旦病毒隐藏的场所被发现,研究者就能够利用一种“激活并杀死(shock and kill)”的策略来分两个阶段消除HIV,首先必需将HIV从休眠状态唤醒过来,其次病毒就会被免疫系统或靶向药物发现,并被消灭。文章中研究者Kaufmann的研究小组对30名HIV感染者进行研究,在患者开始疗法之前和接受ART疗法之后对患者的血液进行分析,随后研究者表示,他们在几乎所有患者的CD4+ T淋巴细胞中都检测到了HIV的存在。

随后研究人员检测了两种所谓的潜伏期逆转药物:苔藓抑素和巨大戟醇的衍生物,这两种药物都可以用来治疗癌症,但同时其还能被用于抵御HIV;研究者表示,但这项研究在实验室中进行时,他们或许就能够利用诸如上面的药物来激活病毒,同时患者还在继续进行ART疗法来确保被再度激活的病毒不会感染机体其它细胞。

研究者Baxter说道,在实验室研究中我们发现,苔藓抑素和巨大戟醇的衍生物两种药物能够够唤醒不同群体的CD4+ T淋巴细胞,随后唤醒不同的病毒存储库,巨大戟醇衍生物能够激活名为中枢记忆细胞的表达,这些记忆细胞能够在患者机体中存活数年,而其主要依赖于特殊HIV隐藏的场所。为了尽量减少病毒的存储,研究者必须对患者进行评估,并且利用激活并杀死的策略来治疗患者。

4.JACS:突破!科学家开发出了治疗癌症的新型创新性疗法
doi:10.1021/jacs.6b05302

日前,来自韩国蔚山国家科学技术研究所的研究人员通过研究开发了一种新型疗法,该疗法在不需要外科手术的情况下就能够利用红光靶向作用并且杀灭癌细胞;研究者指出,这种全方位基于光的疗法或许能够代替外科手术精准狙杀癌细胞,相关研究刊登于国际杂志the Journal of the American Chemical Society(JACS)上,该研究或为后期新型癌症疗法的开发提供新的思路。

文章中,研究者将铱(III)复合物作为光动力疗法(PDT)的一种潜在的新型制剂,而光动力疗法能够在不伤害周围组织的情况下选择性地清除癌变细胞。同时本文研究还仔细地分析了活性氧自由基的产生过程,同时研究者还阐明了不同颜色光波长对于癌细胞的杀伤和治疗效应。研究结果表明,基于铱(III)的材料能够利用红光来有效攻击癌细胞并且最终导致细胞死亡。

研究者指出,光动力疗法能够利用名为光敏感剂的特殊药物并且结合无害的可见光来杀灭癌细胞,当被光激活后,光敏感剂就会产生一种形式的氧气来表现出选择性癌细胞杀伤行为,然而,截止到目前为止,研究者并不清楚直接参与光动力疗法的详细作用机制。这项研究中,研究者Kwon及其同事开发出了许多针对光动力疗法的光敏感剂,研究结果表明,相比短波长的蓝光和绿光而言,携带长波长能够吸收红光的光敏感剂能够明显加速活性氧自由基的产生。

研究者Jung?Seung?Nam说道,这些新开发的铱(III)复合体不仅能够诱导活性氧自由基的产生,还能够有效杀灭癌细胞,而且利用能够渗入到机体中的红外光,我们就能够在不损伤正常机体组织的情况下深度有效地杀灭癌症组织。为了深入理解凋亡细胞死亡的机制,研究者利用质谱法就能够对铱(III)复合体的作用方式进行特性描述,主要就是蛋白质的交联和氧化。

研究者在文章中写道,在活体细胞中,损伤主要发生于内质网和线粒体附近的蛋白质中,而线粒体和内质网和细胞死亡的通路又明显相关,因此,这些铱(III)复合体在癌细胞中就能够充当光动力疗法的制剂。研究者希望铱(III)复合体能够被用作除了光动力疗法以外的研究领域中,随着后期深入的研究,这种新型制剂或将会被用来治疗一系列人类癌症等疾病等。

5.新型疗法可完全治愈艾滋病!

英国最近的一项HIV治疗临床试验结果表明,在50名接受治疗的患者中,有一名患者其血液中第一次没有检测到任何的HIV病毒颗粒。

这一结果十分令人高兴,但说到HIV的治愈还为时尚早。医生们怀疑HIV可能还会复发,而且由于患者体内存在大量的抗HIV药物,因此也无法证明HIV确实完全被清除了。

来自英国的研究者们则认为他们的试验结果能够为HIV的治疗提供新的思路。

HIV长久以来被认为是难以治疗的疾病,主要原因是该病毒能够潜藏在宿主的细胞内部,从而避免免疫系统的攻击。

这一新型的疗法首次寄希望于摧毁机体内部所有的HIV成分,它通过将特异性识别储藏有HIV的宿主细胞的药物以及一类疫苗成分结合起来,能够帮助免疫系统找到这些储藏库中的病毒并进行杀伤。

首先,研究者们给病人注射疫苗,从而唤醒体内的免疫系统,之后,他们将一类叫做Vorinostat的药物输入患者体内,从而将储藏有HIV的细胞也找到,便于免疫系统进行杀伤。

常规的抗逆转录病毒药物能够有效地组织HIV的复制,但难以完全消灭它们。但这一新型的疗法则被证明能够完全清楚体内的病毒成分。

这位被"治愈"的不知名患者是一位44岁的男性。治疗之后,通过目前的检测手段已经检测不到体内的任何病毒成分。在接下来的几个月中,随着抗逆转录病毒药物的逐渐弃用,我们能够更好地判断该病人是否真正得到了治愈。

到目前为止,唯一的一位被治愈的HIV患者是一名叫Timothy Ray Brown的美国人,他在接受骨髓移植手术之后,其体内的HIV也惊人的得到了清除。然而,由于这一疗法危险系数较大,而且十分昂贵,因此需要新型的替代疗法。

6.Cell Rep:利用CRISPR有助HIV治愈方法开发
doi:10.1016/j.celrep.2016.09.080

在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校等机构的研究人员利用一种新开发的基因编辑系统发现让人免疫细胞抵抗HIV感染的基因突变。他们基于这种被称作CRISPR/Cas9的基因编辑系统的改进版构建出高通量细胞编辑平台,从而允许他们测试许多种不同的让免疫细胞抵抗HIV的基因变化。

尽管T细胞是免疫系统中的主要抵抗者,但是它们是脆弱的---仅能够在体外存活几周的时间。去年,加州大学旧金山分校微生物学与免疫学助理教授Alexander Marson博士和Marson实验室博士后研究员Kathrin Schumann博士通过在试管中事先构建CRISPR/Cas复合体,随后将它加入到新捐献的人初始T细胞中,从而首次成功地利用这种工具在这些T细胞中准确地进行DNA序列替换。

在这项新的研究中,Schumann和Hultquist对这种CRISPR技术加以改进:设计一种自动化系统对T细胞进行高通量地和平行地基因编辑。这种新方法允许研究人员让来自健康志愿者体内的上万个T细胞中的不同候选基因发生突变,接着让这些发生突变的细胞接触HIV病毒,随后利用这些细胞进行筛选以便发现哪些突变能够阻断HIV感染。

这种CRISPR系统的一种关键特征是它的快速,这是因为捐献的T细胞仅在体外存活两到三周的时间。Krogan说,“如果我们想要开始对T细胞进行基因编辑,将它们移植回病人体内进行治疗。我认为这将是如何快速地、安全地和高效地这么做的金标准。”

研究人员利用这种新技术让基因CXCR4和CCR5发生突变,其中这两个基因编码不同的HIV病毒毒株用来潜入和感染免疫细胞的受体分子,也是之前的细胞疗法临床试验中的靶标。让其中的任何一个基因失活会成功地阻断相关的HIV毒株对人T细胞的感染。

进一步的实验表明同时地阻断HIV病毒侵入T细胞所需的一个基因和这种病毒在这种T细胞中存活和繁殖所需的另一个基因为T细胞构建一种双层安全系统是可行的。

为了证实这种新的高通量技术的效率和力量,研究人员也开发出146种不同的基于CRISPR的基因编辑,其中每种基因编辑旨在让45个与HIV整合到宿主细胞中的能力相关联的基因中的一个基因失活。他们鉴定出几个基因的缺失会导致HIV抵抗性,其中的一些基因被之前的研究所预测,而其他的基因之前从没有直接与HIV感染相关联。

7.eLife:HIV感染不能够被治愈是因为HIV存在于我们的DNA中
doi:10.7554/eLife.18889

在一项新的研究中,在卡罗林斯卡学院Jan Albert教授的领导下,研究人员发现其中的原因在于HIV将它的DNA整合到寿命长的被称作记忆细胞的免疫细胞中,其中记忆细胞能够记得之前的感染和疫苗接种。相关研究结果于2016年11月15日在线发表在eLife期刊上,论文标题为“Establishment and stability of the latent HIV-1 DNA reservoir”。

他们的研究结果与一项最近发表在Nature期刊上的研究(Nature,04 February 2016, 530:51–56, doi:10.1038/nature16933)---在这项研究中,美国研究人员声称有证据证实HIV病毒在抗病毒试剂不能够接触到的隐藏地方进行增殖---相冲突。

Albert教授说,“一些专家对这项发表在Nature期刊上的研究表示质疑。我们的研究为这种质疑提供支撑:它提示着HIV不能够被治愈是因为它在寿命长的细胞中作为我们的染色体DNA的一个组成成分存活着,同时不会发生增殖。”

8.口服胰岛素让糖尿病治疗不再疼痛

在美国每天都有几千万糖尿病患者通过注射胰岛素控制血糖。现在帮助他们减轻痛苦的替代方法已经出现。科学家正在开发一种新方法通过微小的囊泡载体进行口服给药,将胰岛素运送到小肠进入血液,而不需要注射。研究人员在美国化学学会第252届全国会议和博览会上介绍了他们的最新工作进展。

"我们正在开发一种叫做Cholestosome的新技术,这是一种基于脂质分子的中性颗粒。"领导该项研究的Mary McCourt博士这样说道。

口服胰岛素的最大障碍是如何使胰岛素通过胃部,类似胰岛素这样的蛋白质不能适应胃的极端酸性环境,会在转移到小肠进入血液之前就发生降解。

为了解决这一问题,研究人员使用了McCourt/Mielnicki实验室开发并申请专利的Cholestosome,利用该技术成功地将胰岛素胶囊化。这种新的载体是由天然脂质分子制成,但是研究人员表示这种载体与其他基于脂质分子开发的脂质体载体不同。大多数脂质体需要形成聚合物起到保护作用,而这项技术只需要使用简单的脂肪酸酯分子来构成载体,将药物分子包裹在内。

计算机模拟显示一旦这些脂质分子包装形成球体,就会形成中性颗粒抵抗胃酸的侵蚀,药物可以装载在脂质颗粒内部,这样的微小载体可以通过胃部并且不会被降解。当Cholestosome到达小肠,身体会将其识别为可吸收物质,这样就可以通过小肠进入血液,随后细胞再将其吞入随后释放胰岛素。

该研究团队已经在实验室内借助这种载体将多种分子转运到细胞内。为了将最多的胰岛素装入Cholestosome,研究人员确定了合适的PH值和药物溶液的离子强度。他们随后根据合适的条件进行了动物检测。大鼠实验结果表明按特定配方装载了胰岛素的Cholestosome具有最高的生物药效率,这也就意味着这种微载体可以通过口服方式将胰岛素成功送入血液。

9.JNCI:重磅!科学家利用CRISPR/Cas9技术使癌症突变失活
doi:10.1093/jnci/djw183

由于在许多生物医学和生物技术领域均有着广泛的应用,“基因魔剪”CRISPR/Cas9或将完全打开癌症研究领域的大门;日前一项刊登在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上的研究报告中,来自德国德累斯顿工业大学 (Dresden University of Technology)等机构的研究人员通过研究发现,扮演癌症驱动子的突变或许能够被靶向作用并且修复,而且这些相关的突变也可以被快速诊断,并被用来改善个体化疗法。

作为生物技术研究领域的革命性工具,CRISPR/Cas9在生物医学研究上有着其广泛的用途,其可以实现对细胞基因组中特定位点的DNA进行切割,如今研究人员就发现了一种方法,能够利用该技术诊断并且使得癌症突变失活,从而加速癌症领域的研究。研究者Frank Buchholz说道,通过新一代测序技术我们就能够快速鉴别出癌细胞中的突变,但很多时候我们并不知道到底是哪些突变能够驱动疾病的发生,而且哪些突变是相对良性的。

这项研究中,研究者首先对超过50万个报道的癌症突变进行分析,这些突变从理论上来讲能够被靶向作用,并且超过80%的突变都可以被CRISPR/Cas9系统进行切割修饰;随后研究者人员发现CRISPR/Cas9可以在不明显靶向作用健康野生型等位基因的同时,对一系列常见的癌症突变进行特异性靶向作用;此外,携带癌症特异性引导RNAs的Cas9酶类的表达还能够揭开引发癌细胞生长和变异的突变。

10.PLoS Pathog:将HIV消灭于萌芽状态
doi:10.1371/journal.ppat.1005657

当新的HIV病毒颗粒从被感染的细胞中出芽时,一种被称作蛋白酶(protease)的酶被激活从而协助HIV成熟和感染更多的细胞。这就是为什么现代的AIDS(获得性免疫缺陷综合征,由HIV感染导致的一种疾病)药物通过抑制蛋白酶控制这种疾病。

如今,在一项新的研究中,来自美国犹他大学的研究人员发现一种将蛋白酶变成双刃剑的方法:他们证实如果他们延迟新的HIV颗粒出芽,那么蛋白酶将破坏HIV病毒,而不是协助它扩散。他们说,这可能导致人们在大约10年内开发出新类型的具有更少副作用的AIDS药物。

在这项新的研究中,研究人员利用组织培养中的人皮肤细胞开展研究。已知不论被感染的宿主细胞是皮肤细胞、某些其他的细胞或者被HIV病毒感染导致AIDS的T细胞,新的HIV颗粒都以同样的方式进行组装。这项研究涉及活的HIV和所谓的病毒样颗粒。

Bendjennat和Saffarian通过基因工程手段获得Gag蛋白突变体。单个HIV颗粒是由大约2000个Gag蛋白、120个Gag-Pol蛋白拷贝和作为遗传信息的RNA组成的。Pol包括蛋白酶、逆转录酶和整合酶---这些酶都是HIV病毒用来复制所需的蛋白。

这些Gag蛋白突变体与ESCRT中的两种不同的蛋白--- ALIX和Tsg101---异常地发生相互作用。

一个新的HIV颗粒在正常情形下花费5分钟从一个被感染的细胞中释放出来。

当研究人员对ALIX进行干扰时,HIV病毒颗粒的释放被延缓了75分钟,并且导致这种新的HIV病毒颗粒传染性下降了一半。当研究人员对Tsg101进行干扰时,HIV病毒颗粒的释放被延缓了10小时,并且导致这种新的HIV病毒颗粒没有传染性。

研究人员也证实一个HIV颗粒如何快地从一个被感染的细胞中释放出来取决于它以Pol蛋白的形式携带了多少酶。在利用病毒样颗粒---只由Gag蛋白组成,不含有正常的Pol酶---进行病毒释放实验期间,通过对ESCRT蛋白进行干扰,这种75分钟延缓降低到仅仅20分钟,而10小时延缓降低到仅仅50分钟。

11.Stroke:干细胞疗法可有效治疗中风
doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995

患有中风的患者在经过向大脑中注射干细胞治疗,能够明显地提高其讲话能力、身体强度以及行动力。其中一些患者甚至能够重新行走。

这一临床试验的成功意味着我们低估了大脑自愈的能力,也许有一天这种疗法能够使大脑重新恢复功能。

一位71岁的老年女性在治疗开始前仅仅能够活动左手大拇指",该研究的首席研究员,来自斯坦福大学的神经科医生Gary Steinberg说道:"如今她能够行走以及将手举过头顶"。

这是第二次通过向脑部注射干细胞使得大脑恢复功能的临床试验。去年英国的一项相似的临床试验也获得了成功。

这次试验是由一家叫做"SanBio"的公司发起的。虽然该团队仅仅对18名患者进行了治疗,但这些患者经过治疗后病情全部发生了明显的改善,其中有7名患者改善幅度显著。

参与该试验的患者患中风时间从6个月到3年不等。在此之前,他们的病情一直处于停滞状态。

在治疗前后,研究者们分别检测了他们的活动能力,评分从1到100。他们发现,所有患者在经历了治疗后活动能力平均提高了11.4%。这意味着该疗法能够有效提高患者的生活质量。(生物谷 Bioon.com)

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