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Nature:利用MEMOIR方法读取细胞的历史

来源:生物谷 2016-11-24 07:29


2016年11月22日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中,来自美国加州理工学院的研究人员开发出一种新的方法来读取细胞的历史和“谱系图”。 这种被称作光学原位读取人工突变存储(Memory by Engineered Mutagenesis with Optical In situ Readout, MEMOIR)的方法能够记录动物细胞的生命历史---它们与其他细胞之间的关系,沟通模式和影响它们的重大事件。相关研究结果于2016年11月21日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Synthetic recording and in situ readout of lineage information in single cells”。论文第一作者为博士后研究员Kirsten Frieda、Sahand Hormoz和研究科学家James Linton。

论文共同通信作者、加州理工学院化学系助理教授Long Cai说,“MEMOIR允许细胞记录它们的基因组中的历史,从而允许我们利用先进的显微分析法读取出这种信息。”

论文共同通信作者、加州理工学院生物学与生物工程系教授Michael Elowitz说,“正常情形下,我们仅能够在我们观看细胞的时刻观察到它的状态。但是我们真正想要知道的是细胞的历史是什么?谁是它的兄弟姐妹?它跟谁交谈和何时交谈?”

作为一种原理论证,这项新的研究证实MEMOIR能够读取小鼠细胞的历史。最终,研究人员说,这种方法将有助理解组织和动物发育,以及有助研究肿瘤等患病组织的异常发育。

重建细胞谱系树

正如生物学家们利用DNA追踪人类和其他动物物种的家系,分子生物学家们能够利用DNA追踪细胞谱系。当动物发育时,它们的细胞发生分裂和增殖,从而产生新的后代。分子生物学家们一直在开发许多种方法来重建细胞谱系树和解答关于它们何时和如何发育的问题。

两种新的强大工具有助实现这个目标。在一种被称作基因组编辑的工具中,在DNA切割系统CRISPR的帮助下,一种发育中的有机体的遗传密码能够在任何指定的靶位点上发生改变。写在一个细胞基因组中的任何改变可传递给它的后代。在动物发育早些时候发生的改变将出现在它的很多细胞中,然而较为近期的改变将出现在更少的细胞中。通过分析发生的DNA编辑模式,研究人员能够鉴定出这些细胞的共同祖先和计算出它们的亲缘关系如何,比如,他们能够确定哪些细胞是兄弟姐妹。类似的方法已被用于多种科学领域,包括中世纪史。

Cai说,“历史学家能够利用中世纪抄写员在修道院传播时出现的错误,鉴定出中世纪手稿的起源和传承。因此,传播错误对分析文本的历史---在我们的研究中,指的是细胞的历史---是非常有帮助的。”

另一种工具,被称作顺序单分子荧光原位杂交(sequential single molecule Fluorescence In Situ Hybridization, seqFISH),是由Cai开发的,用于了解哪些基因在单个细胞中是有活性的。在最近的一篇发表在Neuron期刊上的论文中,Cai团队展示了这种技术如何能够被用来确定200多种基因在单个细胞中的表达水平。这种方法也让研究人员在细胞的体内起源位置处分析它的基因活性。之前的技术需要这些细胞与它们的自然环境相分离。

在这项新的研究中,研究人员将这两种工具结合在一起:seqFISH方法被用来追踪通过CRISPR基因编辑引入到基因组中的变化。

Elowitz说,“关键的见解是开发一种特定类型的基因组内存储存元件,类似于一个计算机比特,而且它能够通过CRISPR在两种不同的状态之间进行翻转。仅仅利用seqFISH研究这些细胞并且确定它们是否拥有相同的CRISPR编辑位点就可区分它们所处的状态。”

记录细胞“交谈”

这个系统不仅能够被用来了解细胞谱系信息,而且也能够被用来了解这些细胞过去发生的事件---它们何时接收来自彼此的信息或者它们何时从一种细胞类型变成另一种细胞类型。比如,当肿瘤产生时,一些细胞可能接受来自其他细胞的不同分子信号,从而引发截然不同的命运。一种细胞可能变成转移性的和能够迁移,而另一种细胞保持静止不动。追踪过去的信号如何影响当前的细胞命运的能力可能为肿瘤的时空发育提供一种新的视角。

Linton说,“这种技术有望让我们获得细胞内我们之前并不知晓的信息。潜在地,MEMOIR能够记录单个细胞内多个信号转导通路的活性,从而有助认识这些通路如何一起合作来影响细胞作出决策,如神经干细胞何时分化为神经元。”

在这项新的研究中,研究人员追踪了小鼠胚胎干细胞三代的历史。在未来,他们希望追踪更多代,从而最终了解动物发育的生命故事,正如它们的细胞回忆录告诉的那样。(生物谷 Bioon.com)

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Synthetic recording and in situ readout of lineage information in single cells

Kirsten L. Frieda, James M. Linton, Sahand Hormoz, Joonhyuk Choi, Ke-Huan K. Chow, Zakary S. Singer, Mark W. Budde, Michael B. Elowitz & Long Cai

doi:10.1038/nature20777

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