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J immunol:DC介导自体免疫新机制

来源:生物谷 2016-09-06 13:43



2016年9月6日 讯 /生物谷BIOON/ --自体免疫症状主要指获得性免疫系统自我耐受失调的现象,而仅有天然免疫细胞参与的针对自体组织的免疫反应则被称为"自体炎症"。尽管自体免疫特异性的T细胞与抗原反应起始于T细胞对B细胞信号调节的失衡,但也有证据表明天然免疫系统的异常也能够引发自体免疫反应。其中,系统性红斑狼疮就是抗病毒天然免疫的紊乱导致的系统性的免疫反应。

机体识别病毒的感染主要依赖于胞内识别病毒颗粒的感受元件。这些元件的识别特异性较低,仅仅能够区分外源的病毒核酸与内源的自体核酸分子,一旦识别能力受到了影响,自体的DNA或RNA分子就能够引发慢性的I性干扰素的释放。

系统性红斑狼疮的检测指标有很多种,包括I型干扰素,自体抗体,多器官炎性反应等等。而造成这一结果的原因在于天然免疫细胞中的感受元件与下游的信号分子存在某种缺陷。TREX1是一类核酸外切酶,能够切割dsDNA,ssDNA,以及ssRNA。Trex1基因的缺陷会导致致死性的系统性炎症反应,另外,进一步的DNA识别元件GMP-AMP合成酶的缺失则能够挽救这一表型。这些证据表明TREX1的缺失能够导致dsDNA的累积,进而导致自体炎症反应的发生。

为了进一步寻找trex1发挥功能的细胞类型,来自德国理工大学免疫学研究所的Rayk Behrendt课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先,作者通过骨髓移植的方式将trex1缺陷型小鼠的骨髓细胞打入健康辐照小鼠的体内。结果显示,这一处理能够完全引发小鼠的自体免疫症状。这说明trex1主要在造血干细胞群体中发挥功能。

进一步,作者通过细胞特异性基因敲除的方法构建了不同免疫细胞Trex1缺失突变的小鼠,并进行了炎症反应的检测。结果显示,Trex1在DC中的缺失突变会导致小鼠产生明显的自体免疫症状,而巨噬细胞,T细胞,B细胞以及中性粒细胞中的缺失突变则没有上述现象。

综上,作者证明了DC是Trex1主要发挥功能的细胞类型,Trex1在DC中的缺失会导致自体免疫症状的产生。(生物谷Bioon.com)

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PMC:

PMID:

Loss of Trex1 in Dendritic Cells Is Sufficient To Trigger Systemic Autoimmunity

Katrin Peschke, Martin Achleitner, Kathrin Frenzel, Alexander Gerbaulet, Servi Remzi Ada, Nicolas Zeller, Stefan Lienenklaus, Mathias Lesche, Claire Poulet, Ronald Naumann, Andreas Dahl, Ursula Ravens, Claudia Günther, Werner Müller, Klaus-Peter Knobeloch, Marco Prinz, Axel Roers and Rayk Behrendt

Defects of the intracellular enzyme 3′ repair exonuclease 1 (Trex1) cause the rare autoimmune condition Aicardi-Goutières syndrome and are associated with systemic lupus erythematosus. Trex1?/? mice develop type I IFN-driven autoimmunity, resulting from activation of the cytoplasmic DNA sensor cyclic GMP-AMP synthase by a nucleic acid substrate of Trex1 that remains unknown. To identify cell types responsible for initiation of autoimmunity, we generated conditional Trex1 knockout mice. Loss of Trex1 in dendritic cells was sufficient to cause IFN release and autoimmunity, whereas Trex1-deficient keratinocytes and microglia produced IFN but did not induce inflammation. In contrast, B cells, cardiomyocytes, neurons, and astrocytes did not show any detectable response to the inactivation of Trex1. Thus, individual cell types differentially respond to the loss of Trex1, and Trex1 expression in dendritic cells is essential to prevent breakdown of self-tolerance ensuing from aberrant detection of endogenous DNA.

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