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Sci Adv:鉴别出引发机体心力衰竭的关键遗传标记

来源:生物谷 2016-09-01 23:22

图片摘自:www.medicaldevice-network.com

2016年9月2日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际杂志Science Advances上的一篇研究报告中,来自德克萨斯大学健康科学中心及贝勒医学院的研究人员通过鉴别出了充血性心力衰竭的指示器,在美国,充血性心力衰竭是引发患者住院和死亡的主要原因,同时文章中研究者还揭示了基因突变影响机体代谢产物循环的机制。

人类机体的代谢组是一系列名为代谢产物的小分子集合,其源于机体代谢过程,同时其在指示疾病上也扮演着重要角色;这项研究中,研究者对社区动脉粥样硬化风险(ARIC)计划中的1361名非洲裔美国人进行了相关研究,揭示了其机体中天然产生的基因突变如何影响代谢产物;ARIC计划是一项用于调查人群心脏病、中风及其它慢性疾病起源和指示的纵向大型研究。

研究者发现,一种名为SLCO1B1的突变基因和高水平的血液脂肪酸直接相关,血液中的脂肪酸是指示未来个体心力衰竭的强大预测子,同时SLCO1B1基因的突变也对机体心力衰竭风险有着直接的效应。由于人口老龄化的增加,研究者预测未来心力衰竭的流行和高额花费将会明显增加。据美国心脏协会数据显示,截止到2030年,美国将会有超过800万人在治疗心力衰竭上花费7000亿美元。引发心力衰竭的主要风险因素是高血压,而在非洲裔美国人群中高血压较为流行。

研究者Boerwinkle说道,心力衰竭的关键就是较早地鉴别出那些高风险的个体,我们希望通过这项研究能够发现哪些个体在遗传上易于患心力衰竭,从而及时对这些患者进行干预;由于这项研究是对非洲裔美国人群进行的,因此研究者也能够证实欧裔美国人和患病的关联。助理教授Yu指出,非洲裔美国人患高血压、心力衰竭及死亡率风险较高,我们希望这项研究能够帮助有效预测并且预防患心力衰竭的个体。

同时研究者开展这项研究也基于对“敲除人类”(knockout humans)的相关研究,即使得特定基因失活的天然突变,典型的人类外显子组中含有几十种缺失功能的基因突变;去年研究者就利用这种技术鉴别出了多种基因和疾病的8种新型关联。这项研究首次揭示了在基因组尺度上,突变基因如何直接影响机体的代谢物组学,通过调查其中的关联,研究者还发现了一种新型通路能够鉴别出基因如何影响疾病发生的机制。(生物谷Bioon.com)

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Loss-of-function variants influence the human serum metabolome

Bing Yu1, Alexander H. Li1, Ginger A. Metcalf2, Donna M. Muzny2, Alanna C. Morrison1, Simon White2, Thomas H. Mosley3, Richard A. Gibbs2 and Eric Boerwinkle1,2,*

The metabolome is a collection of small molecules resulting from multiple cellular and biological processes that can act as biomarkers of disease, and African-Americans exhibit high levels of genetic diversity. Exome sequencing of a sample of deeply phenotyped African-Americans allowed us to analyze the effects of annotated loss-of-function (LoF) mutations on 308 serum metabolites measured by untargeted liquid and gas chromatography coupled with mass spectrometry. In an independent sample, we identified and replicated four genes harboring six LoF mutations that significantly affected five metabolites. These sites were related to a 19 to 45% difference in geometric mean metabolite levels, with an average effect size of 25%. We show that some of the affected metabolites are risk predictors or diagnostic biomarkers of disease and, using the principle of Mendelian randomization, are in the causal pathway of disease. For example, LoF mutations in SLCO1B1 elevate the levels of hexadecanedioate, a fatty acid significantly associated with increased blood pressure levels and risk of incident heart failure in both African-Americans and an independent sample of European-Americans. We show that SLCO1B1 LoF mutations significantly increase the risk of incident heart failure, thus implicating the metabolite in the causal pathway of disease. These results reveal new avenues into gene function and the understanding of disease etiology by integrating -omic technologies into a deeply phenotyped population study.

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