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Nat Mater:揭示肝脏清除纳米材料机制

来源:生物谷 2016-08-31 11:32


2016年8月31日/生物谷BIOON/--实现靶向疗法潜力的最大挑战之一就是阻止纳米材料在肝脏或脾脏中积累。肝脏和脾脏是单核吞噬细胞系统的一部分。它的任务过滤血液中的毒素。不幸的是,在执行它的任务时,它已阻止纳米药物到达它们的靶位点。

为了解决这种难题,来自位于加拿大多伦多市的几家研究机构的研究人员利用量子点、金纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒,开展器官水平和亚器官水平的体外和体内计算研究以便更好地理解单核吞噬细胞系统和纳米颗粒被捕获的机制。他们发现肝脏中的血流速度、细胞表型和物理位置在纳米颗粒摄取中发挥着作用。他们指出未来的研究应当不仅涉及纳米颗粒设计,而且也涉及某种类型的预处理。相关研究结果于2016年8月15日在线发表在Nature Materials期刊上,论文标题为“Mechanism of hard-nanomaterial clearance by the liver”。

纳米颗粒经功能化处理后能够靶向特定的细胞类型。这在治疗癌症和开发其他的靶向疗法中有巨大的希望。然而,当纳米药物在体内测试时,它们被单核吞噬细胞系统从血液中清除。这对所有类型的纳米颗粒都是适用的。

在这项新的研究中,来自多伦多大学生物材料与生物医学工程研究所的Kim M. Tsoi等人开展全器官和亚器官分析以便更好地理解单核吞噬细胞系统如何摄取纳米颗粒。在实验中,他们着重关注不可降解的“硬的”纳米颗粒:量子点、金纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒。

在全器官水平上,Tsoi等人发现量子点首先被肝门三联管附近的细胞清除,而且在首次通过肝窦状隙时存在清除梯度。血液通过肝门三联管流进肝脏中,并通过中央静脉流出肝脏。利用金纳米颗粒也观察到这种结果,而且不与它的表面功能化相关联,尽管蛋白吸附似乎在纳米颗粒摄取上发挥着作用。

下一个研究对象就是血液流速是否在纳米颗粒摄取中发挥着作用。一旦到达肝脏,血液流动就会降低下来(从10~100 cm s-1下降到200~800 μm s-1)。Tsoi等人开发出一种数学模型,描述了肝脏内的血液流动和纳米颗粒捕获的可能性。他们随后将他们的计算结果与利用经过量子点治疗的大鼠开展的血细胞计数法获得的结果进行比较以便测试纳米颗粒积累情况。显著的是,尽管平流是对体内血液流动的主要影响,但是扩散是肝脏中的主要影响。他们发现肝脏捕获纳米颗粒的可能性增加了102~103倍,而且颗粒大小发挥着作用---颗粒越大,它越可能被肝脏吸附。

在亚器官水平上,Tsoi等人研究了哪些细胞类型在纳米颗粒摄取中发挥着最大的作用。确定细胞摄取量子点的研究证实,与期待中的一样,库普弗细胞(Kupffer cell)吸附最大数量的量子点。然而,令人吃惊的是内化到B细胞中的纳米颗粒数量。在纳米颗粒摄取中,B细胞似乎发挥着比想象中的更大的作用,不过库普弗细胞仍然是清除纳米颗粒的关键细胞。其他的细胞类型,包括内皮细胞,也在清除纳米颗粒中发挥着作用。

接下来,Tsoi等人通过研究脾脏中的纳米颗粒摄取过程,测试了器官结构是否影响肝脏中的纳米颗粒摄取。他们发现在被脾脏清除的纳米颗粒当中,几乎所有的纳米颗粒都位于红髓区。相比对全身的血液流动,在这个区域,血液流动减慢了。尽管一些纳米颗粒停留在脾脏中,但是脾脏中的巨噬细胞要比肝脏中的库普弗细胞吞噬更少的纳米颗粒。这一点在体外和体内的比较研究中得到证实。这就表明器官中的细胞类型在纳米颗粒摄取中也发挥着作用。

这项研究为如何克服单核吞噬细胞系统对纳米颗粒的摄取提供了重要的见解。科学家们通常着重关注纳米颗粒设计,但是这项研究提示着体内环境在纳米颗粒摄取中发挥着重要作用。研究人员指出操纵宿主环境可作为纳米颗粒优化的一种辅助策略。初步测试表明两种可能的方法是改变血液流经肝脏的速度和改变某些细胞的表型,这样它们就不容易摄取纳米颗粒。 (生物谷 Bioon.com)

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Mechanism of hard-nanomaterial clearance by the liver

Kim M. Tsoi, Sonya A. MacParland, Xue-Zhong Ma, Vinzent N. Spetzler, Juan Echeverri, Ben Ouyang, Saleh M. Fadel, Edward A. Sykes, Nicolas Goldaracena, Johann M. Kaths, John B. Conneely, Benjamin A. Alman, Markus Selzner, Mario A. Ostrowski, Oyedele A. Adeyi, Anton Zilman, Ian D. McGilvray & Warren C. W. Chan

doi:10.1038/nmat4718
PMC:
PMID:

The liver and spleen are major biological barriers to translating nanomedicines because they sequester the majority of administered nanomaterials and prevent delivery to diseased tissue. Here we examined the blood clearance mechanism of administered hard nanomaterials in relation to blood flow dynamics, organ microarchitecture and cellular phenotype. We found that nanomaterial velocity reduces 1,000-fold as they enter and traverse the liver, leading to 7.5 times more nanomaterial interaction with hepatic cells relative to peripheral cells. In the liver, Kupffer cells (84.8 ± 6.4%), hepatic B cells (81.5 ± 9.3%) and liver sinusoidal endothelial cells (64.6 ± 13.7%) interacted with administered PEGylated quantum dots, but splenic macrophages took up less material (25.4 ± 10.1%) due to differences in phenotype. The uptake patterns were similar for two other nanomaterial types and five different surface chemistries. Potential new strategies to overcome off-target nanomaterial accumulation may involve manipulating intra-organ flow dynamics and modulating the cellular phenotype to alter hepatic cell interactions.

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