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癌症研究探秘:癌症如何进化?

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  5. 适应性

来源:生物谷 2016-08-25 22:41

近年来,很多科学家将对癌症的研究目光转移到了探索癌症的进化机制上来,有些研究者认为癌症或许是一种机体适应性的进化机制,而近年来关于癌症进化的相关研究也层出不穷,在此,小编对这些报道进行了汇总,供大家学习。

2015年,刊登在国际杂志PNAS上的一篇研究报告颠覆了累积突变导致肿瘤产生的观点,这项研究者的主导者—来自科罗拉多大学癌症中心的研究者支持细胞数量受进化压力影响的观点,他们在文章中阐述了健康的组织生态系统促使健康细胞战胜癌变细胞,当组织生态系统发生变化如老化、吸烟或者受其他压力影响时,癌变细胞可迅速适应变化后的环境,并在自然选择中一代又一代传承,这种肿瘤形成的新思路对癌症治疗和药物设计有深远的影响。

近年来,很多科学家将对癌症的研究目光转移到了探索癌症的进化机制上来,有些研究者认为癌症或许是一种机体适应性的进化机制,而近年来关于癌症进化的相关研究也层出不穷,在此,小编对这些报道进行了汇总,供大家学习。

【1】NEJM:癌症进化论

doi: 10.1056/NEJMoa1113205

英国伦敦癌症研究所的Marco Gerlinger博士发表的一项严谨的基因组学研究,进一步强调可以将癌症视为癌细胞的异质性集合,这些癌细胞不断进化,甚至可能以达尔文的方式为争取生存权和发展权而发生竞争,而代价是宿主的健康乃至生命。相关论文由近期的New England Journal of Medicine发表。

当上世纪90年代,主流观点认为癌症的起因是单个细胞的突变(常由烟草或射线暴露所致),随着时间推移,这个细胞分裂数百次而发展成一个具有相同恶性的细胞“克隆群”,能够阻止人体免疫和癌症监视系统,最终形成肿瘤。如果任其发展,这一单克隆肿瘤会逐渐扩散到全身,达到手术无法治愈的程度,使细胞毒化疗成为唯一的选择。

这种肿瘤进化的概念主要是围绕肿瘤的生长,以及可增加肿瘤侵袭性的额外突变的获得。肿瘤进展的多步模型暗示我们,癌症本质上是一种单克隆的坏东西,可通过及时的外科治疗加以清除,或采用化疗将其击退。但这种便于医学生理解的过于简单化的模型,近年来已受到质疑,因为针对肿瘤组织的遗传学研究显示,肿瘤比我们原先认为的更有活力和更具有异质性。

【2】盛行的癌变理论是错的?癌症是新进化的寄生物种

癌症患者可能觉得体内有外来生物或者寄生物在生长,剥夺他们的健康和活力。据一位细胞生物学家说,这是完全正确的。癌症的形成实际上就是一个新寄生物种的进化过程。

就像寄生物一样,癌肿依赖宿主获得营养。这就是为什么阻断癌肿的治疗方法能够非常有效。据美国加利福尼亚大学伯克利分校的分子和细胞生物学教授彼得 迪斯贝格说,由于这种寄生物与宿主的关系,癌肿能够自己决定生长方式和生长位置。癌细胞的生存不依赖其他细胞,而且它们形成与其人类宿主不同的染色体组型。因此,它们是新物种。

迪斯贝格认为,盛行的癌变理论是错误的。癌肿的起因不是少数基因突变引发细胞以不受控制的速度生长,而是整个染色体发生紊乱。

染色体包含很多基因,因此复制错误、断裂和缺失会导致上万个基因改变。结果就形成一个有全新特征的细胞,即一个新的表现型。

【3】Nature:实体瘤3D模型展现癌症“进化之路”

doi:10.1038/nature14971

近日,来自美国的研究人员在著名国际学术期刊nature上发表了一项最新研究进展,他们开发了一种计算机模型能够同时反映实体瘤的3D形状和遗传进化。这一新模型的建立对于解释癌细胞中为什么存在很多遗传突变,驱动性突变如何在整个肿瘤中传播以及肿瘤的药物抗性如何进化等疑难问题具有重要意义。

虽然之前一些研究已经开发出一些模型能够捕捉肿瘤的空间结构,但是这些模型都不能够研究肿瘤细胞的遗传变化。而那些能够对肿瘤进化进行精确描述的模型又不能很好地呈现肿瘤的三维结构。

因此哈佛大学,爱丁堡大学和约翰霍普金斯大学的研究人员共同合作开发了这种能够同时反映肿瘤三维形状和遗传进化的模型。研究人员指出,在此之前,科学家们经常使用非空间模型研究肿瘤进化,但是这些模型都不能描述实体肿瘤的空间特性,而这次开发的计算模型首次将两者结合在了一起。

【4】Biotechnol Biotec Eq:癌症存在的意义:或为进化上需要

DOI:10.1080/13102818.2016.1152163

最近两名科学家发表文章,认为癌症的本质并不是与我们作对,这一疾病事实上是进化上最终的一步,它是用来避免有瑕疵的基因传递到下一代,这可能揭示了癌症难以治愈的内在原因。

当然,这仅仅是一个假设,并没有经过试验的验证,而且他们也不认为任何人死于癌症是顺理成章的事情。事实上正好相反,研究者们认为这一理念能够帮助我们更好地理解这一疾病,从而设计更加有效的治疗手段,比如免疫疗法等等。

就这一观点,我们可以讨论一下:为什么我们的身体想要杀死自己?这篇文章背后的依据是,每个人的体内都有一系列的安全守卫机制,这些机制能够避免我们的DNA发生突变后传递给新的细胞。

【5】癌症新视点:癌症或许是一种机体适应性的进化机制

新闻阅读:Depressing Theory: Cancer May Be An Evolutionary Safeguard To Protect Our Species

近日,科学家们提出了一种让人非常失望的新假设,研究者试图去解释为何我们很难阻断癌症发展;他们认为,癌症或许并不是对我们不利,有可能癌症实际上是进化的最后关卡(final checkpoint),而最后关卡可以阻断错误的DNA遗传给下一代。

这仅仅是研究者的一种假设,目前这种假设并未进行实验性的验证,更重要的是,没有人会表示任何人都应当死于癌症,实际上这恰恰相反,研究者说道,这种想法或许可以帮助我们更好地理解癌症发生的机制和原因,并且开发出更加有效的疗法,比如免疫疗法等疗法。癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法,这种疗法已有30多年历史,它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。Science杂志认为,癌症研究界在2013年经历巨变,因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力,在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。

【6】Nature:肿瘤转移的“进化”之路

doi:10.1038/nature14347

近日,著名国际学术期刊nature在线发表了芬兰科学家的一项最新研究进展,他们从进化的角度阐述了肿瘤转移的复杂性机制,并通过前列腺癌具体展示了不同转移灶之间是如何产生联系,促进癌症进展。这项研究对于从根本上理解肿瘤转移的机制提供了重要指导意义。

癌症是遵循达尔文进化论,经历了一个持续的进化过程出现的。在一个原发肿瘤中常会存在多个竞争性亚克隆,这种进化过程最终导致肿瘤转移的形成,同时也是90%癌症相关死亡的主要原因。

尽管这一进化过程具有临床重要性,但癌细胞向远端器官扩散的原则仍不清楚。虽然有假设说每个肿瘤转移都来自于单个肿瘤细胞,并且也有部分研究结果给与该假设以支持,但最近一些研究利用肿瘤小鼠模型发现肿瘤的形成存在多克隆萌发的情况并且在不同亚克隆之间存在克隆协同作用。

【7】Nature:药物治疗可造成肿瘤适应性进化

doi:10.1038/nature13948

近日,来自美国的科学家在著名国际期刊nature发表了一项最新研究成果,他们通过对进行了PI(3)Kα抑制剂BYL719治疗的肿瘤转移病人进行基因测序,发现PTEN在基因组中的变化会导致肿瘤细胞出现对BYL719的抵抗作用。这项研究为临床应用PI(3)Kα抑制剂治疗肿瘤提供了重要参考价值。

大范围深度的肿瘤基因组测序已经发现肿瘤异质性特点,并为不同肿瘤细胞克隆的转移进化特性提供了重要见解。但在另一个层面上,肿瘤进化可能受到治疗方法的选择压力,类似于在感染性疾病方面发生的情况。研究人员对一名携带PIK3CA基因突变并发生肿瘤转移的乳腺癌病人的肿瘤基因组进化情况进行了研究。

他们发现这名病人进行了PI(3)Kα抑制剂BYL719治疗后,获得了比较持久的治疗效果,但随后发现这名病人在进化上对该药物产生了抵抗作用(出现肺转移)并在很短时间内死亡。病人死后进行了快速的尸体解剖,并对其14个肿瘤转移位点进行了组织取材和测序。与治疗前的肿瘤相比,所有转移病变位置均出现PTEN基因拷贝丢失,那些对BYL719产生抵抗的病变位点还出现了额外的与原拷贝不同的PTEN基因变化,从而导致PTEN表达缺失。

【8】SJO:化疗会促进肿瘤进化

新闻阅读:Chemotherapy can cause tumor evolution

近日,一项刊登于国际杂志Siberian Journal of Oncology上的研究论文中,来自俄罗斯的科学家通过研究发现,对乳腺癌患者进行辅助化疗或可刺激肿瘤发生进化;文章中研究人员对准备进行手术的乳腺癌患者的活组织样本进行了分析,随后在每一份样本的活组织检查中都检测到了染色体的异常情况。

在患者手术进行之前,患者接受了2-4小时的辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC),术后研究者进行了重复的分析来观察肿瘤的治疗效应;结果研究者发现,在大部分患者机体中,化疗会完全或部分破坏肿瘤的老巢,但23%的患者却表现出了在辅助治疗情况下出现肿瘤新生的情况,而且研究者还在部分肿瘤细胞中发现了染色体的加倍现象,而肿瘤细胞也因此产生了耐药性,这种现象称之为放大效应,即化疗产生的副作用,计划所有的患者都发生了癌症转移,其余的患者在5年的观察期内并未发生肿瘤转移。

【9】Nat Rev Cancer:前列腺癌的基因组构成及进化

doi:10.1038/nrc3541

大规模癌症基因组测序计划的一个好处就是它们正准备着让我们洞察癌症基因组的短暂改变,从而了解这些这些变化如何对肿瘤的开始和发展产生作用。为了更好地了解前列腺癌的基因组构成以及进化,Levi Garraway、Francesca Demichelis和同事对57个前列腺肿瘤进行了全基因组测序,并与正常组织进行了匹配,他们利用计算机建模分析了基因组重组是如何出现的。

作者发现,这些样品中的基因组重组通常发生在一个事件“链条”的背景下,并且对于这一链条的系统分析表明,其中的大多数导致了DNA删除,以及涉及删除尽头或新伙伴(而不是互相彼此)的融合断点。肿瘤数据被拿来与一个概率模型——邻近的成对DNA断点会彼此独立地出现——进行了比较;这一分析揭示了两者之间的一个偏差,表明这些重组可能是相互依赖的。为了更进一步了解链条是如何形成的,作者创造了一种算法,名为“链条发现者”,而这揭示了在相同的肿瘤中经常出现几种链条(63%的肿瘤具有两个或更多链条),并且链条具有可变数量的重排,从3个到40多个不等。

【10】Nat. Med:癌细胞如何进化出对EGFR抑制产生抗性

doi:10.1038/nm.4040

虽然非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体(EGFR)的突变对癌细胞对EGFR抑制剂药物产生抗性的机理已经较为明确。但在药物治疗过程中,NSCLC如何获得EGFR突变并发展成对抑制剂产生抗性的机理仍然不清楚。最近来自波士顿哈佛医学院的Jeffrey A Engelman带领他们小组在Nature Medicine杂志上发表一篇文章解释临床治疗中肿瘤如何进化获得EGFR抑制剂抗性。他们实验发现,癌细胞存在两种方式进化成表皮生长因子受体突变T790M而获得对EGFR抑制剂抗性:一种是通过癌细胞预先存在EGFR T790M阳性突变,然后经过药物筛选而获得抗性;另一种是癌细胞最初为EGFR T790M突变为阴性,但存在癌细胞对抑制剂药物耐受,这些细胞通过遗传进化而获得药物抗性。

肿瘤细胞中参与抗抑制剂药物相关的信号通路也会影响癌细胞对其他药物的敏感性。经由药物耐受的癌细胞进化获得对EGFR抑制剂抗性的肿瘤对第三代靶向EGFR T790M突变的抑制剂具有一定的抵抗能力。但如果和靶向抗凋亡因子BCL-xl和BCL-2抑制剂(Nacvitoctax)联用,可以还原其对EGFR抑制剂药物的敏感性。

【11】Nature:测序分析发现驱动白血病发生发展和进化的基因突变

doi:10.1038/nature15395

近日,来自美国和德国的科学家们在国际学术期刊Nature上发表了一项最新研究进展,他们通过对慢性淋巴细胞白血病病人样本进行全外显子测序分析,发现了一些可能发生反复突变的癌症驱动基因,这对于了解肿瘤形成过程以及癌细胞进化过程具有重要意义。

究竟哪个基因突变会驱动肿瘤形成以及在疾病发展和治疗过程中癌细胞如何进化是癌症生物学研究中的两个关键问题,而肿瘤学家们也在寻找这两个问题的答案上孜孜不倦地努力着。

在这项研究中,研究人员对538名慢性淋巴细胞白血病病人的样本及与其相对应的胚系DNA样本进行了全外显子测序比对,发现了44个会发生反复突变的基因以及11个反复发生拷贝数变异的基因。这些突变基因中包括一些之前未报道过但可能驱动癌症发生的新基因(RPS15,IKZF3),同时还发现RNA加工和转出过程,MYC活性以及MAPK信号都是参与CLL的重要途径。(生物谷Bioon.com)

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