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eLife:未来有望通过加强有丝分裂“监管”对抗癌症

来源:生物谷 2016-08-25 09:47


2016年8月25日讯 /生物谷BIOON/ --在一项最近发表在国际学术期刊eLife的文章中,美国梅奥诊所的科学家们在将BubR1蛋白的功能转化到癌症治疗方法方面迈进了一步。

Dr. Van Deursen是本文的通讯作者,他的实验室在之前的工作中已经利用BubR1动物模型研究了衰老过程。而这篇新文章则探讨了BubR1如何通过加强对细胞检查点的控制来确保细胞正常分裂。Dr. Van Deursen解释道:“几乎所有癌细胞都存在染色体数目异常的现象,因此我们希望找出BubR1如何阻止细胞出现染色体数目异常。”

一般来说,BubR1在有丝分裂期间发挥作用,该分子能够释放延缓细胞分裂的信号,直到所有染色体都附着在将它们分离的细胞结构上。研究人员对BubR1的不同突变进行了检测,来确定该蛋白的不同部分如何变化会影响其正常功能。

“我们希望将我们所知道的关于BubR1在细胞中正常功能的信息与保护小鼠避免发生癌症联系起来。”研究人员这样说道。“因此我们开始在细胞中寻找各种不同突变如何阻止错误的发生。”

研究人员报告称在所有检测的突变中,有两种突变能够阻止小鼠模型发生癌症:第一种突变导致完整的BubR1在细胞中的表达水平增加,第二种突变导致缺失Cdc20结合结构域的BubR1表达水平增加,Cdc20能够与BubR1结合共同激活后期促进复合物(APC),促进有丝分裂继续进行到细胞周期的下一阶段。

BubR1是目前发现的唯一一种过表达之后不会引起细胞分裂出现其他问题的有丝分裂蛋白。Dr. Van Deursen指出,如果能够深入了解BubR1如何发挥作用就可以据此开发新的癌症治疗方法,使癌细胞的染色体数目恢复正常会让癌细胞失去一种抵抗癌症治疗的有力手段。(生物谷Bioon.com)

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doi: 10.7554/eLife.16620 

BubR1 alterations that reinforce mitotic surveillance act against aneuploidy and cancer.

Weaver RL1, Limzerwala JF1, Naylor RM1, Jeganathan KB2, Baker DJ1,2, van Deursen JM1,2

BubR1 is a key component of the spindle assembly checkpoint (SAC). Mutations that reduce BubR1 abundance cause aneuploidization and tumorigenesis in humans and mice, whereas BubR1 overexpression protects against these. However, how supranormal BubR1 expression exerts these beneficial physiological impacts is poorly understood. Here, we used Bub1b mutant transgenic mice to explore the role of the amino-terminal (BubR1(N)) and internal (BubR1(I)) Cdc20-binding domains of BubR1 in preventing aneuploidy and safeguarding against cancer. BubR1(N) was necessary, but not sufficient to protect against aneuploidy and cancer. In contrast, BubR1 lacking the internal Cdc20-binding domain provided protection against both, which coincided with improved microtubule-kinetochore attachment error correction and SAC activity. Maximal SAC reinforcement occurred when both the Phe- and D-box of BubR1(I) were disrupted. Thus, while under- or overexpression of most mitotic regulators impairs chromosome segregation fidelity, certain manipulations of BubR1 can positively impact this process and therefore be therapeutically exploited.

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