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Cell Rep:科学家应用单细胞分析发现小肠干细胞分化的过渡态

来源:生物谷 2016-08-16 13:33

2016年8月16日讯 /生物谷BIOON/ --本文亮点:

对小肠LGR5+细胞进行单细胞分析发现两个不同细胞群体

两群细胞都表达干细胞相关基因,但是只有一群能够激活终末细胞标记物的表达

处于多谱系始发态的LGR5+细胞表达双潜能祖细胞的特征

利用生物信息学工具揭示了这些祖细胞均来自LGR5+小肠干细胞


近日,来自美国哈佛大学医学院的研究人员在国际学术期刊Cell Reports上发表了一项最新研究进展,他们利用单细胞分析技术发现Lgr5+小肠干细胞来源的祖细胞实际上包含了两个不同的细胞群体,进一步揭示了小肠干细胞分化过程的最早期步骤。

位于每个小肠肠窝底部的LGR5+小肠干细胞是维持干细胞和小肠上皮细胞自我更新的动力,之前有研究发现干细胞在分化形成具有成熟功能的终末细胞之前会经历短暂扩充祖细胞(transit-amplifying progenitors)阶段,这些小肠双潜能祖细胞会单向分化形成具有吸收功能的细胞或具有分泌功能的细胞。

之前还有研究发现在血液中造血祖细胞会在定向形成不同血细胞类型之前激活特异性表达在子谱系(daughter lineage)细胞中的一些基因,这一现象也叫做多谱系始发(multilineage priming)。研究人员对于小肠干细胞的分化是否也经历类似阶段十分感兴趣。

为了确定小肠干细胞分化的早期转变特征,研究人员使用一种微流体学方法检测了单个LGR5+细胞的干性基因和谱系特异性基因的转录。结果发现了两个不同的细胞群体,其中一群表达已知的小肠干细胞标记物,另外一个较大的细胞群同时表达干性标记物和成熟细胞的标记物。

研究人员也在动物模型体内通过单分子mRNA原位杂交和免疫荧光技术证实了LGR5+细胞中一个亚群存在谱系特异性基因的表达。基因转录网络分析进一步揭示其中一个LGR5+细胞群不仅来自另外一群细胞,还表现出预期的双潜能祖细胞的特征,包括Notch配体激活和细胞周期抑制因子的激活。

该研究确定了小肠干细胞分化的最早期步骤,同时发现多谱系基因始发态现象也存在于小肠干细胞,是小肠干细胞分化过程的一个基础性特征。(生物谷Bioon.com)

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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.07.056 

Single-Cell Transcript Profiles Reveal Multilineage Priming in Early Progenitors Derived from Lgr5+ Intestinal Stem Cells

Tae-Hee Kim8,9,10, Assieh Saadatpour8, Guoji Guo11, Madhurima Saxena, Alessia Cavazza, Niyati Desai, Unmesh Jadhav, Lan Jiang, Miguel N. Rivera, Stuart H. Orkin, Guo-Cheng Yuan, Ramesh A. Shivdasani

Lgr5+ intestinal stem cells (ISCs) drive epithelial self-renewal, and their immediate progeny—intestinal bipotential progenitors—produce absorptive and secretory lineages via lateral inhibition. To define features of early transit from the ISC compartment, we used a microfluidics approach to measure selected stem- and lineage-specific transcripts in single Lgr5+ cells. We identified two distinct cell populations, one that expresses known ISC markers and a second, abundant population that simultaneously expresses markers of stem and mature absorptive and secretory cells. Single-molecule mRNA in situ hybridization and immunofluorescence verified expression of lineage-restricted genes in a subset of Lgr5+ cells in vivo. Transcriptional network analysis revealed that one group of Lgr5+ cells arises from the other and displays characteristics expected of bipotential progenitors, including activation of Notch ligand and cell-cycle-inhibitor genes. These findings define the earliest steps in ISC differentiation and reveal multilineage gene priming as a fundamental property of the process.

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