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7月Science期刊不得不看的亮点研究

  1. Cdk5
  2. Dsg3
  3. HIV
  4. Science
  5. 中心体
  6. 内质网
  7. 地衣
  8. 神经干细胞
  9. 线粒体

来源:生物谷 2016-07-29 20:51

7月份快要结束了,本月Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

2016年7月29日/生物谷BIOON/--7月份快要结束了,本月Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1. Science:重磅!改写教科书上的共生经典例子
地衣(lichen)的词典条目可能需要编辑一下。一项新的研究推翻了关于地衣的古老的一种藻类-一种真菌共生观点,替换它的是一种略微复杂的观点:一种藻类-两种真菌,其中这两种真菌为已知的子囊菌和新发现的担子菌酵母。相关研究结果于2016年7月21日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Basidiomycete yeasts in the cortex of ascomycete macrolichens”。

论文共同作者、美国普渡大学真菌学家M. Catherine Aime在新闻稿中说,“这一发现推翻了我们关于地球上这种研究得最为透彻的共生关系的长期假设。这些酵母组成一个完整的但是之前不为人所知的群体,但是它们作为第三种共生伙伴存在于每个大陆上的许多种地衣中。”

论文通信作者、奥地利格拉茨大学博士后研究员Toby Spribille发起关于地衣组成的研究以便找出如何解释由相同的真菌和藻类组成的两种地衣之间的表型差异。这导致Spribille在这些地衣中发现一种担子菌酵母,该酵母的基因表达导致这些差异。Spribille在一项声明中说道,“我花了很长时间说服我自己,这不是由于污染造成的。”

当在这些地衣中寻找其他的真菌时,Spribille团队发现这种担子菌酵母都在它们当中存在。(Science, 29 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf8287)

2. Science:忘记PD-L1吧,阻断Cdk5也能促进抗肿瘤免疫反应
在一项新的研究中,来自美国凯斯西储大学医学院的研究人员研究了一种被称作周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)的关卡蛋白,它也是一种在神经细胞和肿瘤细胞发展中起着至关重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。他们特地研究Cdk5在成神经管细胞瘤(medulloblastoma)---一种常见的生长迅速的儿童脑瘤---发展中的作用。他们发现这种关卡蛋白允许某些脑瘤细胞(如成神经管细胞瘤)躲避免疫系统检测。相关研究结果发表在2016年7月22日那期Science期刊上,论文标题为“Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity”。论文通信作者为凯斯西储大学医学院儿科学、病理学与生物医学工程副教授Alex Huang博士和儿科学助理教授Agnes Petrosiute博士。

Huang博士解释道,研究人员之所以研究Cdk5,是因为“它大量地表达,而且较高水平的Cdk5与黑色素癌、脑癌、乳腺癌和肺癌患者更差的临床预后相关联。”

当研究人员阻断肿瘤细胞内部的Cdk5并将它们注射回小鼠体内后,一半以上的小鼠存活下来。而在接受仍然含有Cdk5的肿瘤注射的小鼠当中,几乎全部都死亡了。这提示着Cdk5在调节小鼠免疫系统对肿瘤作出的反应中发挥着至关重要的作用。通过系统性地剔除这些小鼠体内的一部分白细胞,研究人员能够鉴定出CD4+ T细胞是负责清除缺乏Cdk5的肿瘤细胞和让小鼠远离肿瘤的主要免疫细胞。

研究人员发现肿瘤细胞表面上的PD-L1表达与Cdk5表达相关联。他们测试了几种缺乏Cdk5的肿瘤细胞,结果发现它们不能够在它们自己的表面上强劲地产生PD-L1作为对免疫信号分子作出的反应。在缺乏Cdk5或PD-L1时,这些肿瘤细胞更容易被免疫系统检测到。他们通过直接破坏肿瘤细胞中的PD-L1基因来证实这一点。在大多数小鼠中,缺乏PD-L1的肿瘤细胞不能够发展为致命性的肿瘤。这些发现清晰地证实Cdk5在调节肿瘤产生PD-L1的能力中发挥着关键性的作用。

Cdk5在促进PD-L1表达中所起的关键性作用似乎是高度特异性的。其他针对免疫信号分子做出反应的蛋白并不受肿瘤细胞中的Cdk5缺乏的影响。

除了触发Cdk5在免肿瘤细胞表面上表达(和最终促发PD-L1表达)之外,疫信号分子具有很多功能。研究人员利用几种技术梳理出将免疫信号分子与这些肿瘤蛋白连接在一起的信号通路。他们鉴定出22种蛋白不同程度地受到肿瘤细胞中Cdk5缺乏的影响,其中蛋白IRF2BP2受到最大影响。这些蛋白可能潜在地作为未来的抗肿瘤药物的治疗靶标。(Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aae0477)

3. Science:英国科学家揭示神经干细胞重回静默状态的重要机制
近日,著名国际学术期刊Science刊登了英国弗朗西斯克里克研究所-米尔希尔实验室研究人员的一项最新研究进展,在这篇文章中他们发现了增殖状态下的神经干细胞如何重新回到静默状态,从而维持神经干细胞池的平衡。

海马体是大脑中负责调节记忆和情绪的重要区域,其中的神经干细胞能够产生新的神经元,即使在成年阶段也具有这样的能力。形成多少个新的神经元以及何时形成新的神经元取决于神经干细胞池的静默和增殖之间的平衡。那么什么样的信号能够让处于增殖状态的神经干细胞回到静默状态引起了研究人员的兴趣。

研究人员发现一个促进细胞增殖的关键转录因子发生泛素化降解,就能调节神经干细胞回到静默状态,但是这种静默状态与神经干细胞的原始状态并不相同,这种处于静默但又活化状态的神经干细胞维持了神经干细胞池的平衡。

在这项研究中,研究人员发现E3连接酶Huwe1是增殖状态下的成年小鼠海马体神经干细胞回到静默状态的一个必要分子。Huwe1能够通过泛素化降解系统使增殖状态下的海马体神经干细胞中促进细胞增殖的转录因子Ascl1变得不稳定,进而阻止细胞周期蛋白D的积累促进增殖细胞回到静默状态。当神经干细胞回到静默状态,增殖的神经干细胞池会逐渐耗竭。

研究人员认为长期维持海马体神经元生成需要依赖于快速降解这种关键的促激活因子使神经干细胞回到一种暂时性的静默状态。(Science, 15 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf4802)

4. Science:重大发现!内质网与线粒体的接触决定着线粒体的复制、分裂和分布
在一项新的研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员证实人细胞如何控制线粒体中的DNA合成,以及如何将这种合成与线粒体分裂偶联在一起。这是一项具有深远影响的重大发现。相关研究结果发表在2016年7月15日那期Science期刊上,论文标题为“ER-mitochondria contacts couple mtDNA synthesis with mitochondrial division in human cells”。

他们发现分裂中的线粒体染色体所在的位置使得内质网与该线粒体的外面接触。这些接触点也是线粒体分裂为两个子线粒体的地方,这一过程有点像一种蛋白套索套在线粒体的周围,挤压它,直到它一分为二。

这两个细胞器之间的接触允许线粒体DNA复制和分裂。这种DNA分裂紧接着与线粒体本身的分裂和子线粒体DNA在细胞周围的分布偶联在一起。

在整个细胞中,有上百个这样的接触点,从而决定着线粒体DNA分裂发生的地方和线粒体如何在细胞中分裂,但是线粒体DNA分裂偏好地发生在一小部分发生线粒体DNA复制的接触点。这表明这种分裂具有更高层级的控制,而不是简单地随机进行。(Science, 15 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf5549)

5. Science:深入探究新型HIV药物的作用机制
2016年7月,来自欧洲分子生物学实验室和海德堡大学医院的研究人员正在利用一种特殊的方法来检测一种新型的HIV药物,同时研究者还发现,但病毒开始对早期的药物产生抗性时,其并不会阻断或者抑制药物的效应,而是会绕过这些药物来感染机体。

研究者就描述了不成熟的HIV的详细作用机制;HIV包括两种形式:成熟病毒颗粒和未成熟病毒颗粒,不成熟的病毒颗粒实在感染个体的细胞中进行组装的,当未成熟的病毒颗粒离开细胞后,其在感染其他个体之前必须改变成为成熟的形式,当前研究者正在对一类新型药物进行临床试验,这类药物就可以抑制病毒的成熟过程,但截止到目前为止科学家并不清楚这种药物的作用机制。

为了从未成熟过渡到成熟状态,HIV不得不切断其主要结构单元之间的联系,并且对结构组分进行重排;文章中研究者就发现了一种重要的切割点,其可以连接病毒的衣壳蛋白和间隔肽1(spacer peptide),如果没有被切割,病毒就不会成熟;研究者利用电子断层扫描术和X线断层成像技术精确揭示了未成熟HIV的3D信息,他们发现,这种切割点往往隐藏到了病毒切割机器不能作用的区域,因此对于病毒成熟的过程而言,首先其结构必须发生改变,必须将切割点暴露出来。

研究者Florian Schur说道,当我们利用一种抑制性药物观察病毒结构时,我们发现,这种抑制药物并不会抑制切割机器发挥作用,而且这种药物会将不成熟的病毒结构锁定,以便其不能够被切割从而使得病毒成熟。当这种新型抑制药物被开发出来的时候,研究者就发现,这种抑制药物并不会影响携带特殊突变的HIV病毒,也就是说这些病毒对新型抑制药物是耐受的;随后通过确定病毒切割点的结构以及药物的作用机制,研究者就清楚地理解了这些突变所产生的效应。

研究者Krausslich说道,病毒并不会阻断药物的结合作用,而是会通过产生特殊的突变动摇病毒不成熟的结构来对药物产生耐受性。如今我们希望更加深入解析病毒和抑制性药物的作用机制,从而更加精确地理解抑制药物如何同病毒蛋白相结合,为后期开发更加精准的药物就提供了新的思路。(Science, 29 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf9620)

6. Science:究竟如何衡量学术成功?
当我是一名博士生时,我们学校的一位知名的教授在他的办公室里因心脏病发作而去世。当他被抬送到救护车时,我呆呆地看到系里熟悉的面孔在颤动。我不知道如何形容当时的心情,但是当我面临着我自己的改变人生的疾病时,这种让人极其不安的经历改变着我如何制定学术生涯的想法。当我是一名博士后时,一种突如其来的神经系统疾病让我不能够行走、丧失了视力,并且让我陷入眩晕和无法承受得住的偏头痛之中。在一小群健康专家的帮助下,我开始好转起来。我的大脑开始弥补丢失的神经元,而且我的肌肉也学着再次运动起来,但是我并不知道我是否将完全康复。这次严酷的现实考核已让我认真地思考学术生涯为何促进不健康的工作习惯,以及我如何能够追求我钟爱的研究,同时也照顾好自己。

我的疾病已让我以一种不同于我在学术生涯早期时的方式思考我的行为和健康。如今,当我累了时,我就休息,即便我在研究场地里。我的行为和我的职业方向已让有时对我的“懒惰”作出即兴评论的同事中的一些人感到吃惊。这些评论虽然伤人,但是我知道对我自己而言,我正在做正确的事情。我希望其他人也要优先考虑他们个人的健康,即便这意味着放弃我们应当为我们的职业生涯做些什么的根深蒂固的观念。

根据统计数字,我在学术生涯上取得长期成功的机会看起来并不大。女性和残疾人经常被忽视,而同时属于这两种群体让我处于一种非常困难的境地。但是不应过于强调不受重视的群体中哪些人需要采取行动来适应学术文化,我们应当拷问学术制度本身,因为这种制度期望我们所有人以我们的生理和心理健康为代价超负荷地工作。可能,我们需要新的衡量成功的方法。(Science, doi:10.1126/science.353.6294.94)

7. Science:揭示卵母细胞的中心体不会遗传给后代之谜
受精的一种重要特征是中心粒(centriole)的不对称遗传。在大多数物种中,精子提供初始的中心粒,然后这种中心粒形成首个早期发育所必需的中心体。然而,考虑到中心粒被认为是非常稳定的结构,雌性生殖细胞中的中心粒消失背后的机制一直是不清楚的和似是而非的。

在一项新的研究中,A. Pimenta-Marques等人在果蝇中揭示出一种受到Polo激酶(Polo kinase)和中心粒外周基质(pericentriolar matrix, PCM)控制的中心粒维持程序:在卵子发生期间,雌性生殖细胞中的PCM下调表达,从而导致中心粒丢失。干扰这种程序会阻止中心粒丢失,导致异常的减数分裂和有丝分裂,因而导致雌性不孕。这一机制挑战了中心粒具有内在稳定性结构的现有观点,揭示出Polo激酶和PCM在中心粒维持中的一般功能。

研究人员指出调节这种维持程序是成功的有性繁殖所必需的,决定了不同组织处于体内平衡时和患病时的中心粒寿命,因而对细胞骨架产生影响。(Science, doi:10.1126/science.aaf4866)

8. Science:利用空间转录组学技术可视化观察组织中的基因表达
在一项新的研究中,来自瑞典卡罗琳斯卡研究所和皇家理工学院等机构的研究人员开发出一种新的被称作空间转录组学(spatial transcriptomics)的高分辨率方法研究一种组织中哪些基因是有活性的。这种方法能够被用于所有类型的组织中,而且在临床前研究和癌症诊断中是有价值的。相关研究结果发表在2016年7月1日那期Science期刊上,论文标题为“Visualization and analysis of gene expression in tissue sections by spatial transcriptomics”。 在这项新的研究中,来自瑞典卡罗琳斯卡研究所的Jonas Frisén教授团队与来自瑞典皇家理工学院的Joakim Lundeberg教授团队合作开发出一种新的方法,能够分析所有RNA分子的数量,并且利用显微镜提供它们的空间信息。

Frisén教授说,“通过将组织切片放在载玻片上,在其上面,我们将DNA链与内置的地址标签放在一起,这样我们就能够对活性基因产生的RNA分子进行标记。当我们分析组织样品中的RNA分子存在时,这些地址标签指示着这些RNA分子存在于组织切片中哪些地方,以及我们能够获得在哪些地方不同的基因是有活性的高分辨率信息。”(Science, doi:10.1126/science.aaf2403)

9.Science:重大突破!利用CAAR-T细胞疗法靶向治疗自身免疫疾病
在一项新的研究中,来自美国、意大利和瑞士的研究人员发现一种方法将导致自身免疫疾病的一部分制造抗体的B细胞清除,同时不会伤害免疫系统其余部分。他们研究的一种自身免疫疾病被 称作寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris, PV),在这种疾病中,病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3(desmoglein-3, Dsg3)的蛋白。 相关研究结果于2016年6月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

为了治疗PV同时又不导致广泛性的免疫抑制,研究人员设计出一种CAR类型的人工受体,它将指导病人T细胞只攻击产生有害的抗Dsg3抗体的B细胞。同时,他们对提取出的T细胞进行基因修饰 ,让它们表达这种人工受体。

研究人员设计出的这种人工受体被称作嵌合自身抗体受体(chimeric autoantibody receptor, CAAR),它呈现自身抗原Dsg3的片段,也就是导致PV的抗体和产生这些抗体的B细胞通常结合的 同样的片段,而这一点Payne实验室和其他人在之前的研究中已证实过。这种人工受体起着一种诱饵的作用,诱导靶向结合Dsg3的B细胞结合,从而让它们与这些治疗性的T细胞进行致命性的接 触。

研究人员证实利用他们的新技术,他们成功地治疗了PV模式小鼠所患的这种致命性的自身免疫疾病,同时没有明显的能够伤害健康组织的脱靶效应。(Science, 08 Jul 2016, doi:10.1126/science.aaf6756)

10. Science:重大发现!利用MANF的免疫调节性提高视网膜移植成功率
基于细胞替换的再生疗法有望治疗一系列年龄相关性疾病,但是将这些疗法用于在临床上治疗病人的努力却并不是非常成功,这很大程度上是因为新获得的替换细胞不能够有效地整合到受到衰老影响的组织中。在一项新的研究中,来自美国巴克老龄研究所(Buck Institute for Research on Aging)的研究人员利用一种自然发生的进化上古老的修复眼睛的抗炎机制,显著性地提高小鼠体内的视网膜再生疗法的成功率。这些结果可能对包括老年黄斑变性在内的慢性眼睛炎性疾病产生特别巨大的影响。相关研究结果发表在2016年7月1日那期Science期刊上,论文标题为“Immune modulation by MANF promotes tissue repair and regenerative success in the retina”。

研究人员发现一种进化上保守的因子---中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor, MANF)---的一种之前未知的免疫调节性质。MANF将促炎性免疫细胞转化为修复性免疫细胞。在这项研究中,它显著性地改善果蝇和小鼠视网膜的内源性修复能力。引人注目的是,在将感光细胞(photoreceptor cell)移植到先天性失明的小鼠体内时,如果同时使用MANF作为添加剂的话,那么它增加感光细胞的整合效率和加快改善视觉功能的恢复。论文共同通信作者、巴克老龄研究所研究员Deepak Lamba博士说,“MANF促进愈合,有助创造一种有助于成功移植的微环境。”(Science, doi:10.1126/science.aaf3646)

11. Science:在活细胞中构建出基于重组酶的状态机器
在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院(MIT)等机构的研究人员朝着设计出复杂得多的回路迈进了一步,对细胞进行编程,让它们记住一系列的事件并对这些事件作出反应。相关研究结果发表在2016年7月22日那期Science期刊上,论文标题“Synthetic recombinase-based state machines in living cells”。论文通信作者为麻省理工学院电子工程、计算机科学和生物工程系副教授Timothy Lu博士。

在这项新的研究中,研究人员编码的状态机器回路依赖于所谓的重组酶(recombinase)。当遭受细胞内的特定输入信号(例如化学信号)激活时,重组酶会根据被称作为识别位点的两个DNA靶序列的方向删除或颠倒一段特殊的DNA。这两个识别位点之间的DNA序列可能包含对不同输入信号作出反应的其他重组酶的识别位点。如果随后第二或第三个重组酶也被激活的话,翻转或删除这些位点会改变DNA序列上将要发生的事件。因此,对这段DNA序列进行测序可以确定一个细胞的历史。

在这项新的研究中,研究人员编码的状态机器回路依赖于所谓的重组酶(recombinase)。当遭受细胞内的特定输入信号(例如化学信号)激活时,重组酶会根据被称作为识别位点的两个DNA靶序列的方向删除或颠倒一段特殊的DNA。这两个识别位点之间的DNA序列可能包含对不同输入信号作出反应的其他重组酶的识别位点。如果随后第二或第三个重组酶也被激活的话,翻转或删除这些位点会改变DNA序列上将要发生的事件。因此,对这段DNA序列进行测序可以确定一个细胞的历史。(Science, 22 Jul 2016, doi:10.1126/science.aad8559)

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