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Nature:即便停止ART治疗,抗体3BNC117也有效延迟HIV反弹

来源:生物谷 2016-07-28 12:51

2016年7月28日/生物谷BIOON/--最近几年,在开发HIV治疗方案上取得巨大进展,如今,这种疾病能够处于抗逆转录病毒药物的控制之下。但是治愈它仍是难以实现的,而且当前的药物治疗也有限制:病人必需在一生当中每天服用它们,这也会导致长期的并发症。

如今,在一项新的研究中,来自美国和德国的研究人员报道他们在开发一种利用抗体的替代性疗法上更接近一步。这种抗体疗法有潜力在长期发挥疗效和允许不那么频繁地给药。相关研究结果于2016年6月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption”。论文通信作者为来自美国洛克菲勒大学霍华德-休斯医学研究所分子免疫学实验室的Marina Caskey和Michel Nussenzweig。论文第一作者为为来自洛克菲勒大学霍华德-休斯医学研究所分子免疫学实验室的Johannes Scheid和Joshua Horwitz。

这项研究发现在暂时停止抗逆转录病毒药物治疗(ART)---当前的标准HIV治疗方法---的病人体内,一种被称作3BNC117的抗体能够有效地延迟HIV病毒反弹。

Caskey说,“这些都是比较正面的结果。这是一种能够最长时间地延迟HIV病毒滴度回升的抗体。”

持续抑制HIV

这种3BNC117抗体是几年前Scheid作为客座研究员在Nussenzweig实验室分离出的。它是从一名HIV感染者---其免疫系统能够非常好地抵抗HIV---体内克隆出的。HIV病毒主要感染CD4+ T细胞,其中作为免疫系统的一部分,CD4+ T细胞有助保护人体免受感染。3BNC117阻止多种HIV毒株劫持这些细胞。

抗逆转录病毒药物通过阻止HIV复制来抑制它,但是在ART治疗期间,这种病毒在体内保持休眠状态,它们中的大多数存在于作为病毒池的CD4+ T细胞中。如果病人停止服用抗逆转录病毒药物,那么HIV病毒从这些病毒池中释放出来,血液病毒滴度快速地回升。

这项新的被称作IIa临床试验的小型研究建立在Nussenzweig实验室之前的一项研究---HIV感染者接受3BNC117抗体治疗,不接受其他的治疗---的基础之上。而在这一次,研究人员测试了13名之前已成功地接受ART治疗的HIV感染者。这项研究的目标是确定单独接受这种抗体治疗是否能够在停止ART治疗的病人体内维持HIV病毒抑制。

Caskey和同事们发现这种抗体能够延迟HIV病毒反弹大约10周的时间,而在对照病人当中,这一数字为大约3周。

HIV病毒遭受压力

治疗HIV时遭遇的众多挑战之一就是这种病毒快速地发生突变。因此,病人携带很多不同的HIV毒株,因此仅服用一种药物不足以完全清除,而且每名病人体内的HIV病毒池也是不同的。抗体3BNC117的一种优势在于它能够抵抗一系列HIV毒株,但不是所有的HIV毒株;一些研究提示着它能够中和80%的从病人体内获得的HIV病毒分离株。

在这项研究中,研究人员试图选择体内携带的HIV毒株可能是3BNC117良好靶标的病人。然而,当前的测试方法并不能够非常准确地预测哪些HIV毒株是存在的,而且病人也会产生不同的反应。

Horwitz说,“在三分之一的病人中,HIV反弹发生得非常晚,那时这种抗体水平较低。这意味着这种抗体有效地抑制对它敏感的HIV病毒,但是同样明显的是,在剩下的携带不同HIV毒株的病人体内,这种抗体并不足以延迟HIV反弹。”

研究人员也发现这种抗体能够降低发生反弹的HIV毒株的种类,然而,在停止服用抗逆转录病毒药物的病人体内,这种反弹往往导致HIV毒株类型极其多样化。Sheid说,“我们兴奋地观察到HIV反弹发生显著延迟,但是我们观察到的这种下降的HIV病毒多样化也是有价值的,这是因为在下次给药时它将需要更少的抗体剂量来靶向它们。”

下一步将是测试3BNC117与另一种HIV特异性抗体(如10-1074)的组合使用,其中,抗体10-1074以一种不同的方式靶向HIV病毒,而且已经证实当让未接受治疗的HIV病人接受这种抗体治疗时,它也降低HIV病毒水平。

Caskey说,“有大量因素在发挥作用,作为其中的一部分,我们正在研究多样化的HIV病毒池,而且这种病毒池对不同的抗体具有不同的敏感性。然而,我们希望对这些抗体的组合使用进行测试将会成功地让我们在开发出阻止和治疗HIV的更好策略上更接近一步。”(生物谷 Bioon.com)

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HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption

Johannes F. Scheid, Joshua A. Horwitz, Yotam Bar-On, Edward F. Kreider, Ching-Lan Lu, Julio C. C. Lorenzi, Anna Feldmann, Malte Braunschweig, Lilian Nogueira, Thiago Oliveira, Irina Shimeliovich, Roshni Patel, Leah Burke, Yehuda Z. Cohen, Sonya Hadrigan, Allison Settler, Maggi Witmer-Pack, Anthony P. West, Jr., Boris Juelg, Tibor Keler, Thomas Hawthorne, Barry Zingman, Roy M. Gulick, Nico Pfeifer, Gerald H. Learn, Michael S. Seaman, Pamela J. Bjorkman, Florian Klein, Sarah J. Schlesinger, Bruce D. Walker, Beatrice H. Hahn, Michel C. Nussenzweig & Marina Caskey

doi:10.1038/nature18929
PMC:
PMID:

Interruption of combination antiretroviral therapy (ART) in HIV-1-infected individuals leads to rapid viral rebound. Here we report the results of a phase IIa open label clinical trial evaluating 3BNC117, a broad and potent neutralizing antibody (bNAb) against the CD4 binding site of HIV-1 Env1, in the setting of analytical treatment interruption (ATI) in 13 HIV-1-infected individuals. Participants with 3BNC117-sensitive virus outgrowth cultures were enrolled. Two or four 30 mg/kg infusions of 3BNC117, separated by 3 or 2 weeks, respectively, were generally well tolerated. The infusions were associated with a delay in viral rebound for 5-9 weeks after 2 infusions, and up to 19 weeks after 4 infusions, or an average of 6.7 and 9.9 weeks respectively, compared with 2.6 weeks for historical controls (p=<1e-5). Rebound viruses arose predominantly from a single provirus. In most individuals, emerging viruses showed increased resistance indicating escape. However, 30% of participants remained suppressed until antibody concentrations waned below 20 μg/ml, and the viruses emerging in all but one of these individuals showed no apparent resistance to 3BCN117, suggesting failure to escape over a period of 9-19 weeks. We conclude that administration of 3BNC117 exerts strong selective pressure on HIV-1 emerging from latent reservoirs during ATI in humans.

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