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PNAS:首次证实缺陷的HIV DNA也能够编码HIV相关蛋白

来源:生物谷 2016-07-20 12:47


HIV-1病毒,图片来自J Roberto Trujillo/Wikipedia。

2016年7月20日/生物谷BIOON/--在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)的研究人员发现虽然在接受抗逆转录病毒组合治疗(cART)后,HIV感染者体内的HIV病毒受到抑制,他们的细胞含有缺陷性的HIV DNA,但是这种缺陷性HIV DNA仍然经转录后产生HIV相关的蛋白。这一发现可能改变科学家们对HIV感染长期影响和治愈HIV感染到底需要什么的理解。相关研究结果于2016年7月18日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Defective HIV-1 proviruses produce novel protein-coding RNA species in HIV-infected patients on combination antiretroviral therapy”。

当HIV感染细胞时,它将它的RNA基因组经逆转录后插入到细胞的DNA中。有效的抗HIV药物治疗并不会清除这种HIV DNA(被称作HIV前病毒DNA),因此在理论上,在cART治疗期间,它可能产生新的病毒颗粒。然而,科学家们之前已发现由于基因突变和缺失,95%或者以上的HIV前病毒不能够病毒完整的病毒颗粒。因此,人们认为这些缺陷性的HIV前病毒是生物学终点。

由于来自NIH附属的国家过敏症和传染病研究所(NIAID)免疫调节实验室的研究人员取得的这项新的发现,这种想法可能要发生改变了。

在这项新的研究中,论文第一作者Hiromi Imamichi博士和同事们利用一种技术制造出多个拷贝的将近全长HIV前病毒DNA和细胞相关的HIV RNA。研究人员发现在接受抑制HIV病毒的cART治疗使得体内的HIV滴度在8年多的时间内下降到无法检测到的水平的4名病人当中,有2人的细胞中存在与缺陷性HIV前病毒DNA互补的HIV RNA。这就证实这种缺陷性的HIV前病毒DNA经转录后产生RNA分子。研究人员接着证实这些RNA分子能够编码新的HIV相关蛋白。因此,尽管不能够编码HIV病毒颗粒,但是这种缺陷性的HIV前病毒DNA能够编码完整的蛋白。

研究人员说,这一发现可能有助解释在HIV滴度处于无法检测到的水平的HIV感染者体内,存在持续性的免疫激活。这一发现也提示着治愈HIV感染的另一种潜在障碍。然而,研究人员补充道,还需开展更多的研究来确定缺陷性的HIV前病毒DNA产生的RNA转录本的影响。(生物谷 Bioon.com)

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Defective HIV-1 proviruses produce novel protein-coding RNA species in HIV-infected patients on combination antiretroviral therapy

Hiromi Imamichi, Robin L. Dewar, Joseph W. Adelsberger, Catherine A. Rehm, Una O’Doherty, Ellen E. Paxinos, Anthony S. Fauci, and H. Clifford Lane

doi:10.1073/pnas.1609057113
PMC:
PMID:

Despite years of plasma HIV-RNA levels <40 copies per milliliter during combination antiretroviral therapy (cART), the majority of HIV-infected patients exhibit persistent seropositivity to HIV-1 and evidence of immune activation. These patients also show persistence of proviruses of HIV-1 in circulating peripheral blood mononuclear cells. Many of these proviruses have been characterized as defective and thus thought to contribute little to HIV-1 pathogenesis. By combining 5′LTR-to-3′LTR single-genome amplification and direct amplicon sequencing, we have identified the presence of “defective” proviruses capable of transcribing novel unspliced HIV-RNA (usHIV-RNA) species in patients at all stages of HIV-1 infection. Although these novel usHIV-RNA transcripts had exon structures that were different from those of the known spliced HIV-RNA variants, they maintained translationally competent ORFs, involving elements of gag, pol, env, rev, and nef to encode a series of novel HIV-1 chimeric proteins. These novel usHIV-RNAs were detected in five of five patients, including four of four patients with prolonged viral suppression of HIV-RNA levels <40 copies per milliliter for more than 6 y. Our findings suggest that the persistent defective proviruses of HIV-1 are not “silent,” but rather may contribute to HIV-1 pathogenesis by stimulating host-defense pathways that target foreign nucleic acids and proteins.

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